2023 Fiscal Year Research-status Report
乳癌微小環境におけるアンドロゲン受容体シグナルによる免疫応答制御機構の解明
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22K07156
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| Research Institution | Tokai University |
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Principal Investigator |
花村 徹 東海大学, 医学部, 准教授 (00532053)
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2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 乳癌 / 腫瘍免疫 / Androgen Receptor / ZAG |
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| Outline of Annual Research Achievements |
腫瘍免疫を応用した治療薬である免疫チェックポイント阻害剤（ICI）はホルモン非感受性乳癌の一部に高い効果を示す一方、乳癌の大部分を占めるホルモン感受性乳癌に対しては効果を示さず、ホルモンシグナルに起因する何らかの免疫制御機構の存在が示唆される。
本研究は乳癌に発現するホルモンレセプターの一つであるアンドロゲンレセプター（AR）の腫瘍免疫における機能とそのメカニズムを明らかにし、治療開発に結びつけることを目的としている。
前年度までに我々はAR発現が乳癌において免疫抑制的な腫瘍微小環境と相関することを確認し、研究成果を報告した[Hanamura T.,et al., Breast Can Res. 2023]。続いてARシグナルによる免疫制御機構のメディエイターとしてAR依存性分泌蛋白；Alpha-2-glycoprotein 1, zinc-binding ；ZAG（遺伝子名AZGP１）に注目し、大規模乳癌コホート由来遺伝子発現プロファイルデータセットを用いた解析、マルチカラーフローサイトメトリーを用いた乳癌組織内免疫細胞組成の解析、ヒト末梢血単核細胞（PBMC）由来Macrophage初代培養細胞を用いたIn-vitro解析を行った。一連の解析結果からZAGが乳癌組織内において免疫制御メカニズムの一つとして働いていることを強く示す結果が得られ、研究成果を報告した。[Hanamura T, et al., Cancer immunology immunotherapy, 2024]。
我々の研究成果はホルモンレセプターシグナルに関連した乳癌特有の免疫制御メカニズムにZAGが関与している可能性を示すものであり、腫瘍免疫を応用した新規治療の開発に対し一定の示唆を与えるものである。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
当初の計画ではIn-silico解析による候補因子の抽出、候補因子と乳癌組織内免疫細胞組成との関連性の検証、In-vitro解析による候補因子の免疫学的機能の検証を2年間で行い、残りの1年をデータ整理、論文作成に当てる予定であった。現状ですで上記の解析を終え、二つの論文が公開されており当初の予定より1年以上早く進展している。残りの研究計画期間は下記のごとく発展的な解析や補足データの収集を見込んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの解析によりZAG蛋白は乳癌組織において、免疫抑制的なフェノタイプと相関し、PBMC由来Macrophageの分化、HLA発現に一定の影響を与えることが確認できている。引き続き、乳癌細胞由来のZAGがMacrophageに与える影響を検証すべく、ZAGノックアウト乳癌細胞株を用いた実験を計画中である。また、上記の解析の結果ZAGの標的候補として次点であった、NK細胞やT細胞に関しても同様にPBMC由来初代培養系を構築し、これに対するZAGの作用を検証中である。 今後は新たに研究費を取得し、発展的な研究としてZAG蛋白が免疫系に作用する際の一次票的となるレセプターやその下流の細胞内シグナルなどの具体的な分子メカニズムについて解析したいと考えている。この点を明らかにすることでZAGの免疫チェックポイント分子としての意義を確立し、治療標的として応用することを目指したい。
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| Causes of Carryover |
学内予算を獲得し本研究計画の一部に当てることができたこと、また、財団系研究助成金を獲得し、海外学会への参加費と論文投稿費用にあてることができたため見込み使用額より大幅に実使用額が少なくて済んだ。繰越金では前述の通り、さらなる発展的解析として、乳癌細胞由来のZAGがMacrophageに与える影響を検証するためのZAGノックアウト乳癌細胞株を用いた実験、ZAGの標的候補として次点であった、NK細胞やT細胞の初代培養系の構築、これに対するZAGの作用の検証のために使用する見込みである。
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Research Products
(3 results)
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[Presentation] 乳癌におけるAlpha-2-glycoprotein 1, zinc-bindingの新規免疫制御因子としての可能性2023
Author(s)
花村 徹, 北野 滋久, 各務 博, 山下 万貴子, 仲川 三江子, 石田 理恵, 水野 万里, 横山 梢, 寺尾 まやこ, 岡村 卓穂, 熊木 伸枝, 穂積 勝人, 岩本 高行, 本田 周子, 黒住 献, 新倉 直樹
Organizer
第30回 日本乳癌学会学術総会
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[Presentation] Investigating the immunological function of alpha-2-glycoprotein 1, zinc-binding in regulating tumor response in the breast cancer microenvironment2023
Author(s)
Toru Hanamura, Kozue Yokoyama, Shigehisa Kitano, Hiroshi Kagamu, Makiko Yamashita, Mayako Terao, Takuho Okamura, Nobue Kumaki, Katsuto Hozumi, Takayuki Iwamoto, Chikako Honda, Sasagu Kurozumi, Jennifer K Richer, Naoki Niikura
Organizer
San Antonio Breast Cancer Symposium
Int'l Joint Research
