2022 Fiscal Year Research-status Report
NRF2依存性がんに脆弱性をもたらす転写因子ネットワークの変化
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22K07204
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| Research Institution | Tohoku Medical and Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
北村 大志 東北医科薬科大学, 医学部, 助教 (20706949)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | KRAS / NRF2 / 転写因子 / 肺がん |
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| Outline of Annual Research Achievements |
転写因子NRF2はがん細胞でしばしば、NRF2の負の制御因子であるKEAP1遺伝子の体細胞変異などによりKEAP1-NRF2制御系が破綻してNRF2が異常に活性化している。こうしたがん細胞は、その細胞増殖・腫瘍形成・治療抵抗性などをNRF2に大きく依存した状態になっている このような「NRF2依存性がん」は予後が極めて不良である。ヒト肺がんにおいて、NRF2依存性がんはKEAP1とKRASの体細胞変異の共起によって成り立っており、RASシグナルもNRF2を活性化するシグナルである報告があったが、申請者はこれまで得られた実験よりRASシグナルの下流因子がNRF2依存性がんに合成致死をもたらす仮説を立てた。本研究ではRASの下流因子でNRF2の転写活性化能制御する因子を同定し、そのメカニズムを検証することを目的としている。
NRF2依存性モデルがん細胞におけるRASの過剰シグナルは、細胞の増殖ではなく腫瘍を形成する時にNRF2転写活性化能を顕著に低下させることから、平面培養と比較して腫瘍形成時に変化が見られるOncogenic signalについて、KRASが関与しているシグナル経路に着目して解析を行った。その結果、RASの過剰発現は、平面培養ではコントロール細胞と比較してNRF2依存性モデル癌細胞に変化をもたらさなかったが、腫瘍形成時において大きく変化しているシグナル因子を見出した。このことから、同定した発がん性シグナル経路は腫瘍形成の時にNRF2の転写活性化能を低下させることを示している。現在、このシグナルの下流にあるいくつかの下流因子について、リン酸化などの修飾状態に着目して、どのような因子がNRF2転写活性化能の阻害効果を持っているかについて詳細な解析を行っている。またヒトの肺がん細胞を用いて、平面培養ではなく腫瘍形成時に同様の変化が観察されるかを解析している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
新たに樹立したマウス肺上皮細胞を元に作製したNRF2依存性がん細胞においても同様の表現型が観察され、以前得られていた表現型を確認できた。また、NRF2の転写活性化能を低下させるシグナル因子候補を絞ることができたので、下流因子についてさらなる解析を進めていく予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまで順調にヒト肺がん細胞を用いた実験やマウスの腫瘍同種移植実験計画などが推移しているので、当初の予定通りに実験を進めていく。また、不測の問題などが起きた場合はその都度、臨機応変に対応していく。
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| Causes of Carryover |
初年度に計画していた実験が順調に進んだため、次年度以降で転写因子の結合解析を行うChip-seq解析をより重厚に行うための費用に使用する予定である。
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[Presentation] Inhibition of xCT,cystine/glutamate transporter, supresses chronic inflammation in a mouse model of inflammatory bowel disease2022
Author(s)
岩城英也, 関根弘樹, 村上昌平, 加藤伸史, 北村大志, 福田真嗣, 曽我朋義, 角田 洋一, 正宗淳, 本橋ほづみ
Organizer
The 12th International Conference on the Biology, Chemistry, and Therapeutic Applications of Nitric Oxide
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