2024 Fiscal Year Research-status Report
Effect of Alzheimer associated presenilin dysfunction on cholesterol metabolism in human neuron
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22K07364
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
及川 尚人 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 助教 (00583585)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| Keywords | プレセニリン / γ-セクレターゼ / コレステロール / NPC1 / 神経細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究においてはアルツハイマー病形成と密接な関係のあるプレセニリンの機能障害が神経細胞のコレステロール代謝に及ぼす影響について、ヒト神経細胞を対象に検討する。
細胞内後期エンドソーム及びリソソームからの他細胞小器官へのコレステロール輸送には、当該小器官に発現する糖タンパク質であるNPC1が関与する。我々はプレセニリン欠失により上記細胞内小器官にコレステロールが蓄積し、また、NPC1の発現が減少することをマウスモデルで見出した。一方で、プレセニリンを触媒活性部位とする膜タンパク質分解酵素であるγ-セクレターゼの機能障害とNPC1代謝との関係については不明であったため、ヒトiPS細胞由来神経細胞等の神経細胞モデルを対象に、γ-セクレターゼ阻害剤処理によるNPC1発現変化を検討した。その結果、種々γ-セクレターゼ阻害剤の処理によりNPC1の発現が低下することが明らかとなった。一方で、マウス維芽細胞などの非神経系細胞ではγ-セクレターゼ阻害剤処理によるNPC1発現低下は観察されなかった。これらの結果からγ-セクレターゼの機能障害は細胞種依存的に細胞内コレステロール代謝に影響を及ぼす可能性が示された。
他方で、プレセニリン欠損の細胞内コレステロール代謝への影響については、プレセニリンがタンパク質全般の糖鎖の代謝に関与することが明らかとなり、また、その糖鎖代謝変化がNPC1発現減少及び細胞内コレステロール蓄積の原因であることも突き止め、その成果を国際共同研究として国際学術誌にて報告した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
阻害剤を用いたγ-セクレターゼ機能障害の薬剤モデルの解析については一定の成果が得られつつはあるが、PSノックアウトや遺伝子変異モデルの解析については脂質観察方法の課題もあり、当初の想定に比べ遅れている。また、PS及びγ-セクレターゼ機能障害のタウ代謝への影響についても、その細胞内分布の変化等、詳細を捉えるまでには至っていない。
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| Strategy for Future Research Activity |
これ迄の研究により、γ-セクレターゼ機能障害が神経細胞のコレステロール蓄積、及びNPC1発現低下を誘導する可能性が示されたこと、しかしながら一方で、神経細胞内コレステロール分布観察においては解像度等の技術的課題が大きな障害となることが判明したことを踏まえ、今後は神経芽細胞腫の神経様細胞株をも対象にしたγ-セクレターゼ機能障害の効果について集中的に解析を進める。とりわけ、NPC1の発現減少の機序と、NPC1発現減少がタウ発現にどのような影響を与えうるのかの観察を重点的に進める。
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| Causes of Carryover |
解析方法の検討に時間を用し、それに伴い実験関連消耗品の支出額が低くなったため、当初予定との差分が次年度に持ち越された。進捗の遅れに伴い研究期間を延長し、持ち越し経費は次年度の研究活動に使用する。
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[Journal Article] Presenilin Deficiency Results in Cellular Cholesterol Accumulation by Impairment of Protein Glycosylation and NPC1 Function2024
Author(s)
Marietta Fabiano, Naoto Oikawa, Anja Kerksiek, Jun-Ichi Furukawa, Hirokazu Yagi, Koichi Kato, Ulrich Schweizer, Wim Annaert, Jongkyun Kang, Jie Shen, Dieter Luetjohann, Jochen Walter
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Journal Title
International Journal of Molecular Sciences
Volume: May 16;25(10)
Pages: 5417-
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
