2023 Fiscal Year Research-status Report
単一細胞RNA解析による多系統萎縮症増悪性ミクログリア亜群の同定と同細胞標的療法
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22K07540
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
山口 浩雄 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (00701830)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山崎 亮 九州大学, 医学研究院, 准教授 (10467946)
吉良 潤一 国際医療福祉大学, 医学研究科, 教授 (40183305)
松瀬 大 九州大学, 医学研究院, 講師 (70596395)
真崎 勝久 九州大学, 大学病院, 講師 (90612903)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 多系統萎縮症 / α-シヌクレイン / モデルマウス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
多系統萎縮症(multiple system atrophy: MSA)は根治療法のない神経変性疾患で、日本人ではMSA-C（小脳型）が多い。これまでMSA-Cの適切な動物モデルはなかったが、私たちは、これまでに報告の無いTet-off システムを用いた、独自の新規 MSA-Cモデルマウスの開発に成功した。MSAマウスモデルの 脳幹小脳、脊髄よりミクログリアを回収し、単一細胞 RNA解析による詳細なミクログリアの遺伝子発現解析を行い、MSAに特異的なミクログリアと考えられる亜集団を見出した。また、このマウスではアストログリアも活性化がみられた。私たちはこの独自に開発したMSAモデルマウスを用い、グリア細胞を標的とした治療法の開発を行っている。MSAマウスは22 週齢から急速に進行する運動失調を示し、リン酸化α-シヌクレインの蓄積、脱髄、脳幹/小脳の活性化ミクログリオーシスおよび反応性アストログリオーシスを伴う神経細胞の喪失を示す。ミクログリアを標的とし、発症前よりCSF1R阻害剤を投与すると、MSAマウスモデルではコントロールのMSAマウスモデルと比較し、運動症状は増悪を示し、脱髄所見も増悪した。また、MSAに特異的なミクログリア亜集団の割合は増加した。MSAマウスモデルではアストログリアのコネキシン (Cx) 43/Cx30およびオリゴデンドログリアのCx47/Cx32は、リン酸化α-シヌクレインの蓄積とともに大幅な減少を示す。中枢移行性コネキシン(Cx)阻害薬投与により、運動麻痺、運動失調、生存曲線が有意に改善し、病変部でのリン酸化α-シヌクレイン蓄積とミクログリア活性化は軽減し、残存する神経細胞とオリゴデンドロサイト数は増加した。現在これら薬剤投与の結果の機序について解析を行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
独自のMSAモデルマウスを用い、グリアを標的とした治療実験の一つとして、コネキシンへミチャネルブロッカーの投与実験を行い、解析が進行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在、行っているMSAマウスモデルに対するへミチャネルブロッカーの投与実験、およびその解析を継続する。さらにグリア細胞を標的にした他の治療法についても試みる。
リン酸化α-シヌクレインの蓄積が、オリゴデンドログリアからアストログリア、ミクログリアへ広がることがわかり、今後α-シヌクレインオリゴマーの発現についても解析する。
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| Causes of Carryover |
本年度は、本実験とともに、本研究成果をまとめた論文執筆を行ったため次年度使用額が生じた。次年度は新たな治療法開発のための研究を行うため、本年度の繰越額も含めた研究費を使用予定である
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[Presentation] A centrally acting connexin hemichannel blocker attenuates multiple system atrophy-cerebellar type2023
Author(s)
原田雅也, 眞﨑勝久, 松瀨大, 山口浩雄, 西村由宇慈, オズデミール エズギ, 田中栄蔵, 田中辰典, 山﨑亮, 竹内英之, 谷脇考恭, 磯部紀子, 吉良潤一
Organizer
第64回日本神経学会学術大会
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[Presentation] Marked upregulation of GPR17-positive premyelinating oligodendrocytes in multiple system atrophy2023
Author(s)
西村由宇慈, 眞﨑勝久, 松瀬大, 山口浩雄, 田中辰典, 貞島祥子, 笹ケ迫直一, 山﨑亮, 本田裕之, 磯部紀子, 岩城徹, 吉良潤一
Organizer
第64回日本神経学会学術大会
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[Presentation] Early and extensive alterations of glial connexins in multiple system atrophy2023
Author(s)
眞崎勝久, 西村由宇慈, 松瀬大, 山口浩雄, 田中辰典, 貞島祥子, 笹ケ迫直一, 山﨑亮, 岩城徹, 磯部紀子, 吉良潤一
Organizer
第64回日本神経学会学術大会
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[Presentation] Identification of a unique microglia population exacerbating multiple system atrophy2023
Author(s)
松瀬大, 山口浩雄, 西村由宇慈, 眞﨑勝久, 田中辰典, 雑賀徹, 原田雅也, 田中謙二, 山﨑亮, 磯部紀子, 吉良潤一
Organizer
第64回日本神経学会学術大会
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