2022 Fiscal Year Research-status Report
Influence of neuronal autoantibodies to the onset and recurrence of psychosis
| Project/Area Number |
22K07616
|
|---|
| Research Institution | Okayama University |
|---|
Principal Investigator |
高木 学 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (60452570)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
|
| Keywords | 自己免疫性脳炎 / 自己抗体 / 精神疾患 / 免疫療法 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
初期に精神疾患と診断される患者の髄液中に神経伝達物質受容体に対する自己抗体が存在することが判明し、自己免疫性脳炎として免疫療法を施行し著効した報告が我々のものを含めて増えている。一方で、急性期、慢性期の精神疾患患者の血清中には、神経伝達を障害する機能を持つ自己抗体が比較的多く存在することが知られているが、これら血清中の抗体の産生機序、臨床経過に与える経過についての検討は全くされていない。我々は先行研究で、抗NMDA受容体抗体を含む血清中の神経自己抗体が神経発達障害を引き起こすことを発見したが、本研究ではこれらの神経自己抗体が精神疾患の発症や再発の機序にどのように関わるかを解明するために、動物実験を用いた基礎的検討、患者の血清及び髄液を用いた臨床的検討を行い、精神疾患患者への免疫療法の可能性をさらに追及することを目的とする。血清、髄液の抗グルタミン酸受容体（抗NMDARなど）抗体、抗ドパミン受容体（抗ドパミンD2受容体：DRD2など）抗体、抗GABA受容体（抗GABAA, B受容体など）抗体が、神経発達、精神疾患の発症と再発に与える影響、抗免疫療法の効果を、基礎、臨床両面から検討する。岡山大学病院他施設の約５０名の抗体検査を行い、抗NMDAR抗体髄液陽性患者2名、血清陽性患者１名、LGI1抗体血清陽性患者１名、抗甲状腺抗体であるNAE陽性患者１名の診断を行った。免疫療法を行ったものは症状の改善を認めた。また、既存のサンプルを用い、日本独自の診断基準である非定型精神病の診断基準を認める患者の10％が抗NMDAR抗体を髄液で保有しており、免疫療法が有効であること、加えて、脳波検査で徐波異常を認めた患者では25％に陽性率が上がり、精神科領域で興奮が激しい際などに行いにくい、髄液検査を積極的に行う指標となることを報告し、Schizophrenia Researchにアクセプトされた。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
血清、髄液の抗グルタミン酸受容体（抗NMDARなど）抗体、抗ドパミン受容体（抗ドパミンD2受容体：DRD2など）抗体、抗GABA受容体（抗GABAA, B受容体など）抗体が、神経発達、精神疾患の発症と再発に与える影響、抗免疫療法の効果を、基礎、臨床両面から検討することを目的としている。岡山大学病院、他施設より、約５０名の検体を受け入れ、抗体検査を行い、抗NMDAR抗体髄液陽性患者2名、血清陽性患者１名、LGI1抗体血清陽性患者１名、抗甲状腺抗体であるNAE陽性患者１名の診断を行った。既存のサンプルを用い、日本独自の診断基準である非定型精神病の診断基準を認める患者の10％が抗NMDAR抗体を髄液で保有しており、免疫療法が有効であること、加えて、脳波検査で徐波異常を認めた患者では25％に陽性率が上がり、精神科領域で興奮が激しい際などに行いにくい、髄液検査を積極的に行う指標となることを報告し、Schizophrenia Researchにアクセプトされた。これら患者の臨床症状と抗体価が相関することも報告している。臨床面では検体も集まっており、予定通り順調に進展していると考えている。一方基礎的な実験は抗NMDA受容体抗体を含む血清中の神経自己抗体が神経発達障害を引き起こすことを発見したが、1） in utero遺伝子導入マウスモデルを用いた神経遊走、樹状突起形成、シナプス形成など、脳の発達の検討、2） 妊娠マウス感染モデル、3） モデル動物：① 1）、2）を、精神疾患脆弱性を持ち、かつ液性免疫の異常を来たしやすい可能性を持つモデル動物として、覚せい剤投与やストレス負荷を行った際の反応の違いを観察し、向精神薬投与による改善の違いを調べるなどの実験は今後の課題と考えているため、概ね順調に進展しているとした。
|
| Strategy for Future Research Activity |
臨床面では、検体の検査依頼、入院依頼は順調に継続しており、講演などで抗NMDAR抗体脳炎や自己免疫性脳炎の存在について、広く世の中に知ってもらうことで、検体をさらに増やし、臨床的な特徴や免疫療法の有効性を検討し、更に臨床治験などにもつなげていきたいと考えている。また、抗NMDAR抗体検査は保険収載される可能性も期待されており、今後更にニーズは高まっていくと思われる。加えて、甲状腺抗体が関係する橋本脳症のマーカーであるNAE検査がコマーシャルベースで可能となったこともあり、併せて検査を行っていくことで、自己免疫が関係する精神病の観点で研究の幅を広げていきたい。基礎的検討では、in utero遺伝子導入マウスモデルを用い胎児マウスに各受容体自己抗体陽性の患者髄液を脳室に穿刺注入し、神経遊走、樹状突起形成、シナプス形成など、脳の発達が障害されるかを検討する。妊娠マウス感染モデル、妊娠マウスに各受容体自己抗体陽性の患者血清を血管内投与することで胎児に抗体が移行し、脳の発達が障害されるかを検討する。以上、モデル動物を精神疾患脆弱性を持ち、かつ液性免疫の異常を来たしやすい可能性を持つモデル動物として、覚せい剤投与やストレス負荷を行った際の反応の違いを観察し、向精神薬投与による改善の違いを調べる。思春期マウスに各受容体自己抗体陽性の患者血清を血管内投与し、覚せい剤投与やストレス負荷を行い、抗体が髄液に移行する可能性があるかを検討する。移行がみられるとすれば異常行動など行動異常を来たすかを検討する。などの自己免疫性脳炎の発症機序の解明とともに精神疾患の発症メカニズムとの関連を検討し、精神疾患患者への免疫療法の可能性を追及し新しい治療法に繋げることを目標としていきたい。
|
| Causes of Carryover |
臨床研究の方は順調に進み消耗品を使用したが、カルチャースライドなどで方法論を工夫することで経費を削減することができた。人件費の方は大学院生などを含めたスタッフで行うことができたため、削減できた。本年度は臨床研究の検体がさらに増えることが予想されるため、消耗品と、データー処理の技師の雇用に充てていく予定である。また、基礎研究を開始するため、マウスの購入費や試薬の購入、行動実験を行うため、そのための消耗品やビデオの購入、技師の雇用に充て、さらに実験を行っていく予定である。
|
Research Products
(13 results)
-
-
[Journal Article] The validity of atypical psychosis diagnostic criteria to detect anti-NMDA receptor encephalitis with psychiatric symptoms.2022
Author(s)
Hinotsu K, Miyaji C, Yada Y, Kawai H, Sakamoto S, Okahisa Y, Tsutsui K, Kanbayashi T, Tanaka K, Takao S, Kishi Y, Takaki M, Yamada N.
-
Journal Title
Schizophr Res.
Volume: 248
Pages: 292-299
DOI
Peer Reviewed
-
-
-
[Journal Article] Impairment of early neuronal maturation in anti-NMDA-receptor encephalitis.2022
Author(s)
Okamoto S, Takaki M, Hinotsu K, Kawai H, Sakamoto S, Okahisa Y, Takao S, Tsutsui K, Kanbayashi T, Tanaka K, Yamada N.
-
Journal Title
Psychopharmacology (Berl)
Volume: 239
Pages: 525-531
DOI
Peer Reviewed
-
-
-
-
-
-
-
-
