MR関連高血圧症による心不全発症メカニズムの解明

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 22K08098
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: 岡本 隆二 三重大学, 医学部附属病院, 教授 (60378346)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 土肥 薫 三重大学, 医学系研究科, 教授 (50422837)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: 心肥大 / 心不全 / ミオシン軽鎖 / ミネラルコルチコイド受容体 / アルドステロン / 心筋症 / 高血圧

Outline of Annual Research Achievements

野生型マウスおよび心臓特異的ミオシン軽鎖(MLC)ホスファターゼKOマウスを用いて、片腎摘出後、アルドステロンの慢性投与を行い、MR関連高血圧症における心不全モデルを作成し、心肥大および心臓の線維化の解析を行った。
心臓特異的MLCホスファターゼKOマウスは野生型に比較し、心臓収縮能および拡張能が保たれ、組織学的にも心臓の線維化が抑制されていた。
また心臓特異的MLCホスファターゼKOマウスでは結合組織成長因子(CTGF)の低下を認めた。
HL1心筋細胞をアルドステロンで刺激すると、MLCホスファターゼ・サブユニットのMYPT2およびCTGFの両方が増加した。一方、心筋MLCキナーゼ(cMLCK)はアルドステロン刺激により濃度依存性に減少した。これはMLCのリン酸化レベルも低下も伴っており、アルドステロン刺激により、MLCホスファターゼとcMLCKのバランスにより、MLCのリン酸化レベルが制御されていることが明らかとなった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

動物モデルの作成・解析に加え、培養細胞を用いた検討でも、一定の成果を得ることが出来ているため。

Strategy for Future Research Activity

マウスにおける心エコーのストレイン解析や、細胞でのノックダウン下でのアルドステロン刺激により、アルドステロンの心毒性におけるMLCシグナルの分子メカニズムと病態を明らかにする。

Causes of Carryover

理由：円安のため物品価格が高騰し、消耗品の購入を控えたので。
使用計画：次年度の抗体などの購入などに使用予定である。

Research Products

• [Journal Article] A hyperaldosteronism subtypes predictive model using ensemble learning (2023)
  • Author(s): Karashima S, Kawakami M, Nambo H, Kometani M, Kurihara I, Ichijo T, Katabami T, Tsuiki M, Wada N, Oki K, Ogawa Y, Okamoto R, Tamura K, Inagaki N, Yoshimoto T, Kobayashi H, Kakutani M, Fujita M, Izawa S, Suwa T, Kamemura K, Yamada M, Tanabe A, Naruse M, Yoneda T; JPAS/JRAS Study Group
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 13 Pages: 3043
  • DOI: 10.1038/s41598-023-29653-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Associated factors and effects of comorbid atrial fibrillation in hypertensive patients due to primary aldosteronism (2023)
  • Author(s): Sakaguchi S, Okamoto R, Inoue C, Akao M, Kamemura K, Kurihara I, Takeda Y, Ohno Y, Inagaki N, Rakugi H, Katabami T, Tsuiki M, Tanabe A, Tamura K, Fujita S, Yano Y, Dohi K; JRAS investigators; Naruse M.
  • Journal Title: Journal of Human Hypertension Volume: 37 Pages: 757～766
  • DOI: 10.1038/s41371-022-00753-2
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Letter by Okamoto et al Regarding Article, “Restoration of Cardiac Myosin Light Chain Kinase Ameliorates Systolic Dysfunction by Reducing Superrelaxed Myosin” (2023)
  • Author(s): Okamoto Ryuji、Ye Zhe、Dohi Kaoru
  • Journal Title: Circulation Volume: 148 Pages: 2073～2073
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.066090
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] The Regulation of Myosin Light Chain Phosphorylation Plays an Important Role in the Development of Cardiac Fibrosis in MRRelated Hypertension (2023)
  • Author(s): Zhe Ye, Ryuji Okamoto, Hiromasa Ito, Rie Ito, Mizuki Ida, Masaaki Ito, Kaoru Dohi
  • Organizer: 日本循環器学会総会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Associated factors and effects of comorbid atrial fibrillation in hypertensive patients due to primary aldosteronism (2023)
  • Author(s): Shintaro Sakaguchi, Ryuji Okamoto, Masaharu Akao, Kohei Kamemura, Hiromi Rakugi5, Satoshi Fujita, Kaoru Dohi; JRAS investigators; Mitsuhide Naruse
  • Organizer: 日本循環器学会総会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Cardiac-specific deletion of myosin phosphatase targeting subunit 2 alleviates cardiac fibrosis in mineralocorticoid receptor-related hypertension (2023)
  • Author(s): Zhe Ye, Ryuji Okamoto, Hiromasa Ito, Moriwaki Keishi, Rie Ito, Mizuki Ida, Masaaki Ito, Kaoru Dohi
  • Organizer: ヨーロッパ心臓病学会(ESC)
• [Presentation] Cardiac-specific knockout of myosin phosphatase targeting subunit 2 prevents cardiac fibrosis in a connective tissue growth factor‐dependent manner in mineralocorticoid receptor-related hypertension mice (2023)
  • Author(s): Zhe Ye, Ryuji Okamoto, Hiromasa Ito, Moriwaki Keishi, Rie Ito, Mizuki Ida, Masaaki Ito, Kaoru Dohi
  • Organizer: アメリカ心臓協会学会(AHA）
  • Int'l Joint Research