2022 Fiscal Year Research-status Report
Pathobiological role of Ca2+/calmodulin-dependent PDE1 in HFpEF
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22K08126
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
橋本 亨 九州大学, 大学病院, 助教 (00616617)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
絹川 真太郎 九州大学, 医学研究院, 准教授 (60399871)
松島 将士 九州大学, 医学研究院, 助教 (80552869)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | HFpEF / PDE1 / 小胞体ストレス / カルシウム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
マウスHFpEFモデル（高脂肪食+L-NAME）を作成し、HFpEFの表現型（心臓重量の増加、うっ血による肺重量の増加、左室収縮能の低下を伴わない拡張機能の低下、走行距離で評価した運動耐容能の低下）が確立できていることを確認した。これらのHFpEF表現型はPDE1阻害薬の投与によりいずれも改善が認められた。組織学的解析によりHFpEFにおける心筋細胞の肥大や心筋組織の線維化も抑制されることが示された。治療効果のメカニズムとして小胞体ストレス、特にIRE1alpha-XBP1経路への影響を想定していたが、解析の結果これらの経路の関与は必ずしも大きくはないことが示唆された。一方で筋小胞体のカルシウム枯渇に関連するシグナル経路を介したPDE1の活性化がHFpEFの病態に重要な役割を担っていることを示すデータが得られた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
HFpEFマウスモデルの表現型を確立し、PDE1経路の重要性を示すデータが得られた。当初の計画通りにメカニズム解析と治療介入の実験も進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
PDE1は当初想定していたメカニズムとは異なる経路を介してHFpEFの病態進展に関わっている可能性が実験データからは示唆された。阻害薬による治療実験と遺伝子改変動物を用いたメカニズム解析の研究を今後も継続する。また培養心筋細胞を用いて阻害薬および遺伝子ノックダウンの手法により、詳細な細胞内メカニズム、特にHFpEFにおけるPDE1活性化の機序およびその下流のPKA/PKGを介したシグナル伝達への修飾を証明する。特にstore-operated calcium entry経路との関連をさらに詳しく検証する予定である。
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| Causes of Carryover |
研究計画全体からすると進捗に遅れはないが、一部計画変更により物品や使用する動物の使用・購入が次年度にずれ込んでいる。
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[Presentation] Long-term Outcomes of Heart Failure Patients with Preserved, Mildly Reduced, and Reduced Ejection Fraction: JROADHF2023
Author(s)
Takuya Nagata, Tomomi Ide, Takeshi Tohyama, Hidetaka Kaku, Nobuyuki Enzan, Shoji Matsushima, Masataka Ikeda, Shunsuke Katsuki, Yasuhiro Nakano, Toru Hashimoto, Tetsuya Matoba, Koji Todaka, Hiroyuki Tsutsui
Organizer
The 87th annual scientific meeting of the Japanese Circulation Society
Int'l Joint Research
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[Presentation] emporal Trends of Antithrombotic Therapy after Percutaneous Coronary Intervention for Patients with Atrial Fibrillation from 2014 to 2022 in Japan2023
Author(s)
仲野泰啓、的場哲哉, 永田拓也, 香月俊輔, 橋本 亨, 山本光孝, 竹本真生, 末松延裕, 宮田健二, 貞松研二, 肥後太基, 向井靖, 中村 亮, 井上修二朗, 田代英樹, 塩見哲也, 古財敏之, 古閑靖章, 弘永 潔, 筒井裕之
Organizer
第87回日本循環器学会学術集会
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