2022 Fiscal Year Research-status Report
リアノジン受容体の安定化に注目した左室収縮能の保たれた心不全に対する治療法の探査
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22K08156
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| Research Institution | Yamaguchi University |
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Principal Investigator |
小田 哲郎 山口大学, 医学部附属病院, 講師 (40569290)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | カルモジュリン / HFpEF / リアノジン受容体 / カルシウムハンドリング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
今回我々は、今後の超高齢化社会で増加するであろう心不全、特に高齢者に多い心収縮力の保たれた心不全（HFpEF）に着目した。これまでの実験の結果から、心筋細胞内のカルシウム動態およびリアノジン受容体（RyR2）の安定化に寄与しているカルモジュリン(CaM)の細胞内動態を制御することが、HFpEFに対して有効な治療法となり得るのではないかと考え、TAC（大動脈弓結紮）後２週間モデル(左室駆出率（EF）正常)とtwo-hit(高脂肪食とL-NAMEを投与)モデルの２種類のHFpEFモデルを用いて検証した。
実験の結果、TAC後２週間モデルでは、CaMはRyR2から解離し核内へ移行しており、心肥大や異常なカルシウム漏出がみられたが、CaMのRyR2への結合親和性を高めた、RyR2の遺伝子改変マウスであるV3599Kマウスを使ったTAC後2週間モデルではCaMのRyR2からの解離や心肥大の発生、さらにはRyR2からの異常なカルシウム漏出を抑制していた。また、純粋なHFpEFモデルとされる、前述したtwo-hitモデルにおいて、RyR2安定化薬(CaMとRyR2の結合親和性を高める)であるダントロレンおよび高脂肪食とL-NAMEを投与したV3599Kモデルでは、HFpEFで認められる心肥大や肺うっ血、運動耐容能の低下、左室拡張能の低下、さらには異常なカルシウム漏出を抑制していた。これらの結果より、HFpEFの成因の一つに異常なカルシウムハンドリングやCaMの細胞内動態の変化が関わっていることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
残す実験も残りわずかである。現在、これまでの実験の統計解析をしている。しかし、筋小胞体へのカルシウム取り込み蛋白であるCa-ATPase(SERCA)の実験に苦慮しており、もうしばらく時間が必要であると思われる。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在SERCAの機能及び発現量などを評価する測定系の確立に全力している。またこの研究のキーとなる蛋白の発現量の測定も行わなければならない。さらにCaM高親和性ノックインマウスを用いた実験を行っているが、まだ個体数が少なく、個体数を増やす必要がある。これらの実験で良好な結果が得られればHFpEFに対する新たな治療戦略となる可能性がある。
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| Causes of Carryover |
昨今の世界情勢で国際学会への参加を取りやめたため。今後もしばらく国内、国外問わず学会参加が難しい状況であるが、さらなる研究のため、各種の一次抗体、二次抗体や統計解析のための機器などが必要となるため、その購入資金として使用する予定。
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