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2023 Fiscal Year Research-status Report

Analysis of pathogenesis associated with mutation of complement associated gene and autoantibodies in development/progression of C3 nephropathy.

Research Project

Project/Area Number 22K08309
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

水野 正司  名古屋大学, 医学系研究科, 特任教授 (20303638)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 鈴木 康弘  名古屋大学, 医学系研究科, 特任講師 (20584676) [Withdrawn]
金 恒秀  名古屋大学, 医学系研究科, 特任講師 (40745238)
伊藤 恭彦  愛知医科大学, 経営戦略推進本部, 特命教授 (60402632)
福井 聡介  名古屋大学, 医学系研究科, 特任助教 (90896060)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Keywords実験腎炎 / 動物モデル / 補体活性化 / 補体制御
Outline of Annual Research Achievements

補体活性化異常の関与が注目されるC3腎症(C3G)は、発症機序などその病態に不明な点が多い。このためモデル動物の作製およびその解析が、病態の解明や治療薬の開発には不可欠である。本研究では、①補体H因子(FH)変異マウス(FHm/mMo)およびH因子/プロパジン(P)の二重遺伝子改変マウス(FHm/mPKO Mo)を用いてC3Gの多彩な病理像・発症機序の解明、②C3変換酵素(C3bBb)活性を持続させる自己抗体(C3NeF)型の新規C3Gモデルマウス作製とその病態解析を目的として研究を進めている。
概要1表現型の異なる遺伝子(H因子(HF))変異型C3G発症マウスモデルを用いて、補体系蛋白のC3G発症・進展機序への関わりを明らかにするため、海外共同研究者(Prof. Song)から供与された。R4年は、C3Gを自然発症する遺伝子改変マウス(H因子の変異マウス(FHm/m Mo)とPもノックアウトしたHFm/mPKO Mo)を、実験可能なレベルへの安定供給状態にすること、また、供給元で認められた病変の再現性を確認した。次年度は、光顕観察下で経時的な形態学的変化、補体活性化産物の沈着、電顕観察下で高電子密度沈着物形成の時間的変化について、形態学的に解析を進める。
概要2 C3NeFの作成と病態解析のために自己抗体型C3腎症の動物モデルの作成の取り組みとして、C3NeFに相当する多クローン性抗体を作成するために、分子構造から異なる4種類のアミノ酸配列に対して、それぞれについて高純度の免疫候補ペプチド作成した。次に、それぞれのペプチドをウサギに免疫し、ELISA系にて抗体産生を確認し、その抗血清を回収した。次年度は、および精製免疫グロブリンなどを用いて、実験動物で、腎炎惹起を試みる。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

概要1について、外共同研究者(Prof. Song)から供与された表現型の異なる遺伝子(H因子(HF))変異型C3G発症マウスモデルを用いて、補体系蛋白のC3G発症・進展機序への関わりを明らかにするため、第一段階として、経時的に腎組織評価のために組織標本採取を開始。病理所見(光顕、蛍光顕微鏡)で、再現性を確認した。
現在、電子顕微鏡(EM)切片の作成とEM観察下で高電子密度沈着物形成物を確認するプロセスに移っている。

概要2について、平成5年度末までに、前年度に作成した4種類の抗血清投与実験を行った。一部の実験動物に軽度蛋白尿を呈した。ただし、個々の抗血清投与実験では光学顕微鏡所見上、糸球体変化を観察するまでには至なかった。

Strategy for Future Research Activity

概要1については、糸球体、特に基底膜におけるC3腎症に特異的なEDD形成の過程を明らかにするため、経時的な形態学的EM変化を明らかにする。糸球体への補体沈着物の推移を観察するため、糸球体へのレーザーマクロダイセクション技術による糸球体組織片の収集とその質量分析、糸球体における補体成分沈着や抗体沈着を免疫電顕解析で進めていく。
概要2については、次年度は、実験動物への抗血清のコンビネーション投与により、腎炎惹起を試みる。また、in vitroでの観察のため、ビアコアシステムも併用して、C3NeF産生のための実験を進めていく。
一旦腎炎モデルの作成に成功した後は病態解析、特に補体との関連に焦点をあてて検討を進めていく予定である。

  • Research Products

    (9 results)

All 2024 2023 2022

All Journal Article (6 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 6 results) Presentation (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] A Case of C3 Nephritis With a Rare Variant of the CFHR5 Gene.2024

    • Author(s)
      Kamido Hisashi、Yamamoto Shinya、Yokoi Hideki、Mizuno Masashi、Yanagita Motoko
    • Journal Title

      Cureus

      Volume: 16 Pages: e55102

    • DOI

      10.7759/cureus.55102

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Durvalumab plus carboplatin-etoposide treatment in a patient with small-cell lung cancer on hemodialysis: a case report and literature review2023

    • Author(s)
      Ushijima Futoshi、Hase Tetsunari、Yamashita Yuki、Kim Hangsoo、Shimokata Tomoya、Kondo Chiaki、Sato Tomonori、Baba Tomoya、Watanabe Shohei、Futamura Keisuke、Ando Yuichi、Mizuno Masashi、Ishii Makoto
    • Journal Title

      International Cancer Conference Journal

      Volume: 13 Pages: 88~92

    • DOI

      10.1007/s13691-023-00640-8

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Complement terminal pathway inhibition reduces peritoneal injuries in a rat peritonitis model2023

    • Author(s)
      Kamegai Naoki、Kim Hangsoo、Suzuki Yasuhiro、Fukui Sosuke、Kojima Hiroshi、Maruyama Shoichi、Morgan B Paul、Zelek Wioleta Milena、Mizuno Masashi
    • Journal Title

      Clinical and Experimental Immunology

      Volume: 214 Pages: 209~218

    • DOI

      10.1093/cei/uxad088

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Peritoneal Expression of Membrane Complement Regulators Is Decreased in Peritoneal Dialysis Patients with Infected Peritonitis2023

    • Author(s)
      Fukui Sosuke、Mizuno Masashi、Tawada Mitsuhiro、Suzuki Yasuhiro、Kojima Hiroshi、Matsukawa Yoshihisa、Imai Masaki、Kim Hangsoo、Kinashi Hiroshi、Mizutani Makoto、Minoshima Kenichi、Maruyama Shoichi、Ito Yasuhiko
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 24 Pages: 9146~9146

    • DOI

      10.3390/ijms24119146

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Inhibition of Transglutaminase 2 Reduces Peritoneal Injury in a Chlorhexidine-Induced Peritoneal Fibrosis Model2023

    • Author(s)
      Kunoki Shunnosuke、Tatsukawa Hideki、Sakai Yukinao、Kinashi Hiroshi、Kariya Tetsuyoshi、Suzuki Yasuhiro、Mizuno Masashi、Yamaguchi Makoto、Sasakura Hiroyuki、Ikeno Masashi、Takeuchi Kosei、Ishimoto Takuji、Hitomi Kiyotaka、Ito Yasuhiko
    • Journal Title

      Laboratory Investigation

      Volume: 103 Pages: 100050~100050

    • DOI

      10.1016/j.labinv.2022.100050

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Case report: Thrombotic microangiopathy concomitant with macrophage activation syndrome in systemic lupus erythematosus refractory to conventional treatment successfully treated with eculizumab2023

    • Author(s)
      Yamaguchi Makoto、Mizuno Masashi、Kitamura Fumiya、Iwagaitsu Shiho、Nobata Hironobu、Kinashi Hiroshi、Banno Shogo、Asai Akimasa、Ishimoto Takuji、Katsuno Takayuki、Ito Yasuhiko
    • Journal Title

      Frontiers in Medicine

      Volume: 9 Pages: 1097528

    • DOI

      10.3389/fmed.2022.1097528

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Prevention of terminal pathway activation improves survival in a lethal malarial infection mouse model associated with multiple organ failure.2023

    • Author(s)
      Mizuno M, Kamiya T, Miyasaka Y, Kim H, Sosuke F, Ishigami M, Suzuki Y, Maruyama S, Ohno T, Huges T, Morgan BP.
    • Organizer
      International Complement Workshop 2023
  • [Presentation] A retrospective case series study in PD-related peritonitis with emergency laparotomy in a single center during 18 years.2023

    • Author(s)
      Mizuno M, Kim H, Suzuki Y, Fukui S, Kamegai N, Maruyama S, Ito Y.
    • Organizer
      2023 APCM-ISPD
    • Int'l Joint Research
  • [Patent(Industrial Property Rights)] アドレノメジュリン、およびその派生物による腹膜炎症の治療への応用2022

    • Inventor(s)
      北村和雄、水野正司、金恒秀
    • Industrial Property Rights Holder
      東海国立大学機構
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      WUS0002346

URL: 

Published: 2024-12-25  

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