Molecular basis for the regulation of dendritic ell and mature T cell survival

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 22K08504
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 齊藤 泰之 神戸大学, 医学研究科, 講師 (40508842)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: 樹状細胞 / T細胞 / CD47 / SIRPα / 細胞死

Outline of Annual Research Achievements

樹状細胞（DC）は白血球に属し、自然免疫・獲得免疫双方に重要な役割を担っている。本研究では、DCのうち特にT細胞への抗原提示に重要である２型古典的DC（cDC2）に特異的に発現する受容体型膜タンパクSIRPαとそのリガンドCD47による細胞間シグナル（CD47-SIRPαシグナル）を介したcDC2の新たな制御機構を
明らかすることを目的とし、以下の2項目においてそれぞれ成果を得ることができた。
１）CD47-SIRPαシグナルによるcDC2生存制御機構の解明：前年度の結果よりSIRPαが分子Nの遺伝子発現を調節することでcDC2の生存を制御する可能性が考えられたため、新たにSIRPα/分子N二重欠損マウスを作成した。その結果、二重欠損マウスにおいてcDC2数の回復を認めたことから、上記仮説を個体レベルで証明することができた。今後は自己免疫疾患モデルを用いることでcDC2の機能回復が二重欠損マウスで認めるか検討を進める予定である。
２）cDC2による成熟T細胞の生存制御機構の解明：T細胞特異的にCD47を欠損させたマウスにおいて、末梢T細胞がcDC2によってプログラム細胞死の一種であるネクロトーシスが誘導された結果、末梢T細胞が著明に減少することを見出した。さらに、この細胞死の誘導にはcDC2上のSIRPαが重要であることから、cDC2上のSIRPαは末梢においてT細胞の監視および生存維持に重要であり、CD47欠損T細胞に対しては細胞死を誘導することで積極的な排除に関与することを明らかにし、PNAS誌に論文発表を行なった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

課題２）においてはすでに成果をまとめて論文発表を行なっていることに加え、課題１）も投稿準備中であることからおおむね順調に進展していると判断するに至った。

Strategy for Future Research Activity

課題１に関してはSIRPα/分子N二重欠損マウスの個体レベルでの解析を引き続き進める予定である。

Causes of Carryover

本年度の予算の一部を繰り越したため、翌年度分の試薬購入に充てる予定である。

Research Products

• [Int'l Joint Research] バーゼル大学/チューリッヒ大学(スイス)
  • Country Name: SWITZERLAND
  • Counterpart Institution: バーゼル大学/チューリッヒ大学
• [Journal Article] Utility of the refined EBMT diagnostic and severity criteria 2023 for sinusoidal obstruction syndrome/veno-occlusive disease (2024)
  • Author(s): Ichikawa H, Yakushijin K, Kurata K, Tsuji T, Takemoto N, Joyce M, Okazoe Y, Takahashi R, Matsumoto S, Sakai R, Kitao A, Miyata Y, Saito Y, Kawamoto S, Yamamoto K, Ito M, Murayama T, Matsuoka H, Minami H
  • Journal Title: Bone Marrow Transplantation Volume: 59 Pages: 518～525
  • DOI: 10.1038/s41409-024-02215-4
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Preclinical evaluation of the efficacy of an antibody to human SIRPα for cancer immunotherapy in humanized mouse models (2023)
  • Author(s): Saito Y, Iida-Norita R, Afroj T, Refaat A, Hazama D, Komori S, Ohata S, Takai T, Oduori OS, Kotani T, Funakoshi Y, Koma Y, Murata Y, Yakushijin K, Matsuoka H, Minami H, Yokozaki H, Manz MG, Matozaki T
  • Journal Title: Frontiers in Immunology Volume: 14 Pages: 1294814
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1294814
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] THBS1-producing tumor-infiltrating monocyte-like cells contribute to immunosuppression and metastasis in colorectal cancer (2023)
  • Author(s): Omatsu M, et al.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 14 Pages: 5534
  • DOI: 10.1038/s41467-023-41095-y
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Lysosomal cholesterol overload in macrophages promotes liver fibrosis in a mouse model of NASH (2023)
  • Author(s): Itoh M, Tamura A, Kanai S, Tanaka M, Kanamori Y, Shirakawa I, Ito A, Oka Y, Hidaka I, Takami T, Honda Y, Maeda M, Saito Y, Murata Y, Matozaki T, Nakajima A, Kataoka Y, Ogi T, Ogawa Y, Suganami T
  • Journal Title: Journal of Experimental Medicine Volume: 220 Pages: e20220681
  • DOI: 10.1084/jem.20220681
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Early diagnosis of sinusoidal obstruction syndrome after hematopoietic stem cell transplantation, with modified diagnostic criteria including refractory thrombocytopenia (2023)
  • Author(s): Ichikawa H, Yakushijin K, Miyata Y, Kanehira H, Joyce M, Hirakawa Y, Matsumoto S, Nagao S, Sakai R, Kurata K, Kitao A, Saito Y, Kawamoto S, Yamamoto K, Ito M, Murayama T, Matsuoka H, Minami H
  • Journal Title: eJHaem Volume: 4 Pages: 695～704
  • DOI: 10.1002/jha2.728
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] CD47 promotes peripheral T cell survival by preventing dendritic cell?mediated T cell necroptosis (2023)
  • Author(s): Komori S, Saito Y, Nishimura T, Respatika D, Endoh H, Yoshida H, Sugihara R, Iida-Norita R, Afroj T, Takai T, Oduori OS, Nitta E, Kotani T, Murata Y, Kaneko Y, Nitta R, Ohnishi H, Matozaki T
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 120 Pages: e2304943120
  • DOI: 10.1073/pnas.2304943120
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Response to mRNA SARS‐CoV‐2 vaccination evaluated by B‐cell receptor repertoire after tixagevimab/cilgavimab administration (2023)
  • Author(s): Funakoshi Y, Yakushijin K, Ohji G, Matsutani T, Hojo W, Sakai H, Matsumoto S, Watanabe M, Kitao A, Saito Y, Kawamoto S, Yamamoto K, Koyama T, Nagatani Y, Kimbara S, Imamura Y, Kiyota N, Ito M, Minami H
  • Journal Title: British Journal of Haematology Volume: 202 Pages: 504～516
  • DOI: 10.1111/bjh.18932
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Targeting of SIRPα as a potential therapy for Langerhans cell histiocytosis (2023)
  • Author(s): Okamoto T, Murata Y, Hasegawa D, Yoshida M, Tanaka D, Ueda T, Hazama D, Oduori OS, Komori S, Takai T, Saito Y, Kotani T, Kosaka Y, Maniwa Y, Matozaki T
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 114 Pages: 1871～1881
  • DOI: 10.1111/cas.15758
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Preclinical evaluation of the efficacy of an antibody to human SIRPα for cancer immunotherapy in humanized mouse models. (2024)
  • Author(s): Saito Y, Tania A, Komori S, Takai T, Kotani T, Murata Y, Matozaki T
  • Organizer: The 5th Japan-Taiwan Bilateral Conference on Protein Phosphatase
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] CD47 promotes peripheral T cell survival by preventing dendritic cell-mediated T cell necroptosis (2024)
  • Author(s): Saito Y, Komori S, Afroj T, Takai T, Oduori OS, Kotani T, Murata Y, Matozaki T
  • Organizer: Keystone symposia
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Preclinical evaluation of the efficacy of an antibody to human SIRPα for cancer immunotherapy in humanized mouse models (2023)
  • Author(s): Saito Y, Tania A, Komori S, Takai T, Oduori OS, Kotani T, Funakoshi Y, Murata Y, Yakushijin K, Matsuoka H, Minami H, Manz MG, Matozaki T
  • Organizer: 65th American society of hematology annual meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] CD47 promotes peripheral T cell survival by preventing dendritic cell-mediated T cell necroptosis (2023)
  • Author(s): Saito Y, Komori S, Afroj T, Takai T, Oduori OS, Nitta E, Kotani T, Murata Y, Nitta R, Matozaki T
  • Organizer: The 85th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
• [Presentation] Preclinical evaluation of macrophage-targeted immunotherapy in vivo using a humanized mouse model (2023)
  • Author(s): Saito Y, Tania A, Iida-Norita R, Komori S, Takai T, Oduori OS, Kotani T, Koma Y, Murata Y, Yokozaki H, Matozaki T
  • Organizer: The 82nd Annual Meeting of the Japan Cancer Association
• [Presentation] Preclinical evaluation of macrophage-targeted immunotherapy in vivo using a humanized mouse model (2023)
  • Author(s): Saito Y, Tania A, Iida-Norita R, Komori S, Takai T, Oduori OS, Kotani T, Koma Y, Murata Y, Yokozaki H, Matozaki T
  • Organizer: The 2nd JCA-AACR Precision Cancer Medicine International Conference
• [Remarks] 神戸大学医学研究科 生体シグナル制御学部門（旧 シグナル統合学分野）ホームページ
  • URL: https://www.med.kobe-u.ac.jp/tougou/signal/Home.html