ショウジョウバエを用いた遺伝学的スクリーニングによるSCA36の病態解明

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 22K15720
• Research Institution: Kindai University
• Principal Investigator: 田港 朝也 近畿大学, 医学部, 助教 (70894690)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: 脊髄小脳失調症36型 / 脊髄小脳変性症 / ノンコーディングリピート病 / 筋萎縮性側索硬化症 / 前頭側頭型認知症 / 神経変性疾患

Outline of Annual Research Achievements

脊髄小脳失調症(SCA)36型はNOP56遺伝子イントロン領域のGGCCTGリピートの異常伸長を原因とする神経変性疾患で、GGGGCCリピート異常伸長を原因とするC9ORF72関連筋萎縮性側索硬化症／前頭側頭型認知症(C9-ALS/FTD)と同様、ノンコーディングリピート病の一種である。その他のノンコーディングリピート病と同様に、異常伸長GGCCTGリピートRNAはRNA fociと呼ばれる凝集体を形成し、また非古典的なリピート関連AUG非依存性翻訳（RAN翻訳）を介したポリペプチドを産生することが明らかになりつつある。しかし未だSCA36を模した動物モデルには乏しくその病態はほとんど未解明である。またSCA36は運動失調症に加えALSのような運動ニューロン障害を呈する特徴的な臨床像を持つが、欧米において最多の家族性ALS/前頭側頭型認知症であるC9-ALS/FTDとは一塩基のみ異なるGGCCTGリピート配列の異常伸長を原因とする。SCA36とC9-ALS/FTDの臨床所見上、遺伝子変異上の類似性から、SCA36の病態メカニズムを解明することは、SCAの治療に繋がるだけでなくALSの病態メカニズム解明や治療法開発へと繋がる可能性がある。本研究ではSCA36ショウジョウバエモデルを新規に樹立し、同モデルを用いたin vivoスクリーニングを行うことで病態関連分子を同定する。また同定した分子がSCA36病態に与える影響を解析し、C9-ALS/FTDショウジョウバエモデルに与える影響と比較することでSCA36およびC9-ALS/FTD病態の共通点や相違点を明らかにする。
本年度は、同SCA36ショウジョウバエモデルを用い、これまで報告されていない新規の病態関連分子を複数同定した。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

明らかにした病態関連分子がSCA36病態へ影響を及ぼす機序を明らかにすることに難渋している。

Strategy for Future Research Activity

同モデルを用いこれまで明らかにした分子がどのような機序で病態に関与するかを明らかにする。

Causes of Carryover

研究の進行に難渋したことで、当初予定していた実験を繰越しすることになったため。