2024 Fiscal Year Annual Research Report
老化及び老化関連疾患と酸化ストレス「プロテアソーム機能低下と細胞ストレス応答」
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22K17435
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| Research Institution | Yamagata University |
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Principal Investigator |
村田 恵理 山形大学, 医学部, 講師 (70738476)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 酸化ストレス / 活性酸素 / 老化 / プロテアソーム / 抗酸化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、加齢の表現型を示すマウスモデルを用いて、プロテアソーム機能低下が皮膚虚血再灌流障害 (IRI) の初期段階における皮膚損傷を悪化させることを示した。更に、細胞培養系を用いた検討により、プロテアソームの機能障害は低酸素/再酸素化 (H/R) による酸化ストレスを増大させ、活性酸素種 (ROS) 産生が増加する一方、Nrf2経路の活性化による抗酸化応答が適切に機能しない可能性を示した。また、プロテアソーム機能低下により生じた酸化ストレスはフリーラジカルスカベンジャーであるエダラボン (EDA) により効果的に抑制された。これらの結果は、プロテアソーム機能が低下した高齢者の褥瘡の初期段階において、EDA投与が保護効果をもたらす可能性があることを示唆している。
プロテアソーム機能低下モデルにおける皮膚IRIの悪化の要因には、①ROSの増加、②Nrf2経路の活性化による抗酸化反応が十分に機能していない、という2つの可能性が考えられる。ROSの増加に関しては、プロテアソーム機能障害がミトコンドリアに損傷を与えることにより、ROSを増加させることが報告されている。Nrf2経路の活性化による抗酸化反応が十分に機能しない点にいついては、現在のところ、プロテアソーム機能障害がNrf2下流の抗酸化遺伝子のシグナル伝達に直接影響を与えるという報告はない。その一方で、Nrf2活性化経路が加齢により衰退することが報告されている。プロテアソームはシグナル伝達やタンパク質恒常性の維持に重要な役割を果たしており、Nrf2のシグナル伝達系への影響について解析を進めることで、酸化ストレスと老化・老化関連疾患の病態形成の分子メカニズムの解明が前進することが期待される。
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