2023 Fiscal Year Research-status Report
Establishment of a novel methodology for estimating pharmacological target occupancy and therapeutic dosage in Phase I clinical trials for drug development.
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22K19388
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| Research Institution | Josai International University |
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Principal Investigator |
杉山 雄一 城西国際大学, イノベーションベース, 特別栄誉教授 (80090471)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
千葉 康司 横浜薬科大学, 薬学部, 教授 (30458864)
土谷 聡耀 城西国際大学, イノベーションベース, 客員特定研究員 (00975401)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2025-03-31
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| Keywords | 生理学的薬物速度論(PBPK)モデル / 非線形薬物動態 / 的介在性薬物動態(TMDD) |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまで行ってきた“血中薬物動態プロファイルのみに基づいて最適化されたパラメータセットでも、in vivo 薬理標的占有率（RO）の時間推移を記述できた。この結果が正しいということを実証するためには、内因性バイオマーカーの変化により受容体占有率（RO）を推定し、これまでの結果と比較することを考えている。エンドセリン受容体拮抗剤であるボセンタン（BOS）を種々の量、投与した時の循環血中エンドセリンー１（ET-1）が測定されている。アンジオテンシンII受容体拮抗薬であるテルミサルタン（TLM）においても、種々の投与量における血圧の効果作用が測定されPK-PD解析がなされている。また、種々の5αR阻害剤投与において、バイオマーカーであるDHT濃度の時間推移が測定されている。これら種々のバイオマーカーのデータを用いることにより、TMDD解析のみにより得られたROの薬物投与量依存性、時間推移による変動が妥当なものであるかを示すことができた。
5αR阻害剤の特徴として、標的蛋白質と結合した後に蛋白質の分解に導くことがあげられる。従って、標的蛋白質の生合成と分解を組み入れたモデル解析が必要になる。この酵素は、内因性のステロイド（Dihydrotestosterone（DHT））の生合成を阻害するために、DHT は本酵素活性の良いバイオマーカーになることが知られている。非線形PK及び酵素阻害からの遅い回復過程（生合成の過程）を定量的に説明するPBPK-PDモデルを構築することに成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
血中濃度推移の投与量依存性を詳細に解析することにより、新薬候補化合物の薬物動態、薬効を正確に予測するための重要な情報を提供でき、意思決定プロセスを支援することが
できると考えられる。種々の分子標的への結合を反映するバイオマーカーのデータを用いることにより、血中濃度推移のTMDD解析のみにより得られた受容体占有率（RO）の薬物投与量依存性、時間推移による変動が妥当なものであるかを示すことが目的であった。既に２つのエンドセリン受容体拮抗薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、5α-R 阻害剤、ACE 阻害薬を用いて、その妥当性を支持する結果が得られていることを考慮すると、“おおむね順調に進展している”と結論することができる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今回の研究がより広く認知されるために必要なこととして、TMDDの解析により得られた受容体へ受容体結合容量を、全く異なる方法論、例えば、受容体の主な発現組織を用いて、プロテオミックスなどの手法により受容体量を直接測定し、本研究で得られた結果と同程度の値を示すことを示すことを挙げることができる。
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| Causes of Carryover |
TBI
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