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2022 Fiscal Year Research-status Report

TrogocytosisによるMHCドレス化分子機構の解明

Research Project

Project/Area Number 22K19391
Research InstitutionRitsumeikan University

Principal Investigator

中山 勝文  立命館大学, 薬学部, 教授 (20453582)

Project Period (FY) 2022-06-30 – 2024-03-31
Keywordsdendritic cells / cross-dressing / trogocytosis / MHCI / phosphatidylserine
Outline of Annual Research Achievements

マウス脾臓樹状細胞(DC)はDC1(XCR1+ CD8alpha+ CD11b- CD11c+ 細胞)とDC2(XCR1- CD8alpha- CD11b+ CD11c+ 細胞)の大きく2つのサブセットに分けられる。DC1はアポトーシス細胞を貪食し、その抗原をMHCクラスII(MHCII)だけでなくMHCクラスI(MHCI)上に提示する能力をもつ。その後者の抗原提示機構をcross-presentationと呼ばれる。一方、DC2は、細胞外抗原をMHCIIに提示する高い能力をもつが、アポトーシス貪食能とcross-presentation能力を持たない。本研究で我々は、DC1とDC2の両サブセットがアポトーシス細胞から速やかに細胞接触依存的にMHCクラスI分子(MHCI)を引き抜き、そのMHCIを用いて抗原提示(cross-dressing)することを見出し、一方、DC1とDC2はいずれも生細胞からMHCIをほとんど引き抜かないことが判明した。そのため我々は、これらDCはアポトーシス細胞上に表出するホスファチジルセリン(PtdSer)を認識してMHCIを含む膜断片を引き抜くのではないかと考え、その可能性を検討した。MFG-E8(Milk Fat Globular Protein EGF-8)という可溶型タンパク質のD89E変異体はPtdSerと高親和性に結合してマクロファージのPtdSer認識を阻害することが知られる。本研究で我々は、D89Eが、DC1によるアポトーシス細胞認識を阻害するだけでなく、DC1とDC2のMHCI引き抜きをも阻害することを見出した。これらの結果は、DCによるMHCIの引き抜きはPtdSer認識依存的に起こることを示唆する。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

初年度の研究により、DCはアポトーシス細胞上のPtdSerを認識してMHCIを引き抜くことが判明した。ただしPtdSer受容体として知られるTim4やTim3の関与は低いことが予備実験結果から判明している。そこで計画していたCRISPR activationシステムによる受容体の探索を行い、現在いくつかの候補遺伝子を単離している。これら候補分子の機能解析は、次年度の検討課題であるが、現在まではおおむね順調に進展していると判断した。

Strategy for Future Research Activity

今後の研究課題については大きく2つの項目が挙げられる。一つ目はcross-dressingの生理的役割の解明である。従来のcross-presentation機構の重要性を明らかにしてきた数多くの論文はcross-dressing機構の存在を否定してきたが、なぜ最近になってcross-dressing機構が提唱されるようになったのかについて検証する必要がある。本研究で我々はすでにPtdSer依存的にcross-dressingが起こることを見出しており、この実験系を用いてcross-presentationとcross-dressingの生理的役割を比較する。二つ目は分子機構の解明である。MHCIの引き抜きに関与する新たなPtdSer受容体が存在する可能性が考えられるため、CRISPR activationシステム等を用いたスクリーニングにより明らかにする。

Causes of Carryover

一部の実験を次年度に行うため、62,482円を次年度に使用する。

  • Research Products

    (7 results)

All 2023 2022

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (3 results) Book (2 results)

  • [Journal Article] Tim4, a macrophage receptor for apoptotic cells, binds polystyrene microplastics via aromaticaromatic interactions2023

    • Author(s)
      Kuroiwa M, Yamaguchi S-I, Kato Y, Hori A, Toyoura S, Nakahara M, Morimoto N, and Nakayama M
    • Journal Title

      Sci. Total Environ.

      Volume: 875 Pages: 1-11

    • DOI

      10.1016/j.scitotenv.2023.162586

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Carbon nanotube recognition by human Siglec-14 provokes inflammation2023

    • Author(s)
      Yamaguchi S-I, Xie Q,Ito F, Terao K, Kato Y, Kuroiwa M, Omori S, Taniura H, Kinoshita K, Takahashi T, Toyokuni S, Kasahara, K, and Nakayama M
    • Journal Title

      Nat. Nanotechnol.

      Volume: - Pages: -

    • DOI

      10.1038/s41565-023-01363-w

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] トロゴサイトーシスによる免疫活性化機構2023

    • Author(s)
      豊浦早織, 堀亜里沙, 加納康隆, 中山勝文
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
  • [Presentation] 樹状細胞によるアポトーシス細胞由来MHCクラスI分子のトロゴサイトーシスにはホスファチジルセリン認識が関与する2023

    • Author(s)
      堀亜里沙, 豊浦早織, 加納康隆, 華山力成, 中山勝文
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
  • [Presentation] トロゴサイトーシスによる免疫活性化機構2022

    • Author(s)
      豊浦早織, 堀亜里沙, 加納康隆, 中山勝文
    • Organizer
      第16回次世代を担う若手のための医療薬科学シンポジウム
  • [Book] 分子細胞生物学2023

    • Author(s)
      中山勝文、他
    • Total Pages
      603
    • Publisher
      エルゼビア・ジャパン
    • ISBN
      978-4-86034-676-8
  • [Book] 実験医学6月号2022

    • Author(s)
      堀亜里沙,中山勝文、他
    • Total Pages
      131
    • Publisher
      羊土社

URL: 

Published: 2023-12-25  

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