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2023 Fiscal Year Annual Research Report

個体老化・加齢関連疾患の理解を目指した変性タンパク質アトラスマップの構築

Research Project

Project/Area Number 22K19398
Research InstitutionKanazawa University

Principal Investigator

城村 由和  金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (40616322)

Project Period (FY) 2022-06-30 – 2024-03-31
Keywords老化 / プロテオスタシス / 神経細胞
Outline of Annual Research Achievements

本研究は、応募者らが見出したLONRFファミリーの多様な変性タンパク質を認識する個性的なタンパク質特性を利用することで、個体老化・加齢関連疾患において蓄積する変性した異常タンパク質群を網羅的に同定・定量し、各臓器の変性タンパク質アトラスマップを構築することを目的とした。
まず、昆虫細胞SF9より精製した_FLAG-LONRF2タンパク質と多様な人工変性タンパク質を発現する培養細胞から調製したタンパク質抽出液を用いて、プルダウンアッセイの最適化をおこなった。その結果、LON基質認識ドメインが変性タンパク質特異的に結合する最適条件を見出すのに成功した。
次に、LONRF2の発現が神経細胞で高いことから、神経変性に関わるタンパク質の分解に関わるのではないかと考え、様々な神経変性関連因子を発現させた培養細胞から調製したタンパク質抽出液を用いてプルダウンアッセイを行った。その結果、ALSやFTLD2のような多くの神経変性疾患と関連していることが知られているTDP-43やhnRNP M1といったRNA結合タンパク質が酸化ストレスなどによって誘導した変性条件においてのみ結合することを見出した。さらに、細胞内での相互作用を免疫沈降法で検討したところ、変性条件でのみ、LONRF2はTDP-43やhnRNP M1と共沈することが確認できた。この結果は、構築したプルダウンアッセイの系が内在性の変性タンパク質群を同定できることを強く示唆している。
そこで、LONRF2を高発現している複数の培養細胞から調製したタンパク質抽出液を用いてプルダウンアッセイを行い、変性した異常タンパク質群の同定を試みたところ、遺伝子変異によって変性することが知られているいくつかのがん関連因子が見出された。

  • Research Products

    (17 results)

All 2024 2023 Other

All Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 2 results) Presentation (10 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Invited: 10 results) Book (1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Autophagy Inhibition-induced Cytosolic DNA Sensing Combined with Differentiation Therapy Induces Irreversible Myeloid Differentiation in Leukemia Cells2024

    • Author(s)
      Baba Tomohisa,Tomaru Utano,Hirao Atsushi,Mukaida Naofumi,Johmura Yoshikazu
    • Journal Title

      Cancer Research Communications

      Volume: 4 Pages: 849~860

    • DOI

      10.1158/2767-9764.CRC-23-0507

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Plasma membrane damage limits replicative lifespan in yeast and induces premature senescence in human fibroblasts2024

    • Author(s)
      Suda Kojiro、Moriyama Yohsuke、Razali Nurhanani、Chiu Yatzu、Masukagami Yumiko、Nishimura Koutarou、Barbee Hunter、Takase Hiroshi、Sugiyama Shinju、Yamazaki Yuta、Sato Yoshikatsu、Higashiyama Tetsuya、Johmura Yoshikazu、Nakanishi Makoto、Kono Keiko
    • Journal Title

      Nature Aging

      Volume: 4 Pages: 319~335

    • DOI

      10.1038/s43587-024-00575-6

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] LONRF2 is a protein quality control ubiquitin ligase whose deficiency causes late-onset neurological deficits2023

    • Author(s)
      Li Dan、Johmura Yoshikazu et al
    • Journal Title

      Nature Aging3

      Volume: 3 Pages: 1001~1019

    • DOI

      10.1038/s43587-023-00464-4

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] In vivo dynamics of senescence in rhabdomyolysis-induced acute kidney injury2023

    • Author(s)
      Harris Alexander S.、Aratani Sae、Johmura Yoshikazu、Suzuki Narumi、Dan Li、Nakanishi Makoto
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 673 Pages: 121~130

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2023.06.046

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The chemotherapeutic drug doxorubicin does not exacerbate p16Ink4a-positive senescent cell accumulation and cardiometabolic disease development in young adult female LDLR-deficient mice2023

    • Author(s)
      Postmus Andrea C.、Kruit Janine K.、Eilers Roos E.、Havinga Rick、Koster Mirjam H.、Johmura Yoshikazu、Nakanishi Makoto、van de Sluis Bart、Jonker Johan W.
    • Journal Title

      Toxicology and Applied Pharmacology

      Volume: 468 Pages: 116531~116531

    • DOI

      10.1016/j.taap.2023.116531

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Presentation] がん間質中の老化細胞の同定と性状解析2023

    • Author(s)
      城村由和
    • Organizer
      第97回日本薬理学会年会
    • Invited
  • [Presentation] 老化細胞の一細胞遺伝子発現解析による加齢に伴うがんの悪性進展機構の解明2023

    • Author(s)
      城村由和
    • Organizer
      第10回JCRベーシックリサーチカンファレンス
    • Invited
  • [Presentation] Analysis of the dynamics, origin, and properties of senescent cells induced during tissue damage2023

    • Author(s)
      Nakano Y, Johmura Y
    • Organizer
      第96回日本生化学会大会
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] In Vivo Lineage Tracing of p16-expressing Senescent Cells in Acute Liver Injury2023

    • Author(s)
      Nakano Y, Zhang Z, Kumamoto S, Johmura Y
    • Organizer
      第18回生命医科学研究所ネットワーク国際シンポジウム
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 細胞老化を標的とした先進的な健康寿命延伸法の創出を目指して2023

    • Author(s)
      城村由和
    • Organizer
      第82回日本癌学会学術総会
    • Invited
  • [Presentation] Autophagy inhibitors cooperate to induce an irreversible myeloid differentiation in AML differentiation therapy2023

    • Author(s)
      Baba T, Johmura Y
    • Organizer
      第82回日本癌学会学術総会
    • Invited
  • [Presentation] Pre-existed Senescent Fibroblasts in aged bladder create tumor permissive niche2023

    • Author(s)
      Johmura Y
    • Organizer
      The 11th KUCRI-FUSCC Joint Symposium on Tumor Biology 2023
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Developing the approaches to treat aging and chronic inflammatory diseases by targeting senescent cells2023

    • Author(s)
      Johmura Y
    • Organizer
      India - Japan Cancer Symposium International Symposium on Tumor Biology in Kanazawa 2023 Kanazawa University SAKIGAKE Symposium
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] ユビキチンリガーゼLONRF2による変性タンパク質分解を介したプロテオスタシス制御2023

    • Author(s)
      城村由和
    • Organizer
      第75回日本細胞生物学会シンポジウム
    • Invited
  • [Presentation] 変性タンパク質選択的ユビキチンリガーゼLONRF2の欠損は加齢性神経変性を引き起こす2023

    • Author(s)
      城村由和
    • Organizer
      第23回日本抗加齢医学会総会
    • Invited
  • [Book] 実験医学 41(15)2023

    • Author(s)
      大森 徳貴 城村 由和
    • Total Pages
      7
    • Publisher
      羊土社
    • ISBN
      9784758104135
  • [Remarks] 神経変性疾患の原因となる異常タンパク質の分解を誘導する酵素を同定 ―神経変性疾患治療への応用―

    • URL

      https://www.kanazawa-u.ac.jp/rd/127647

URL: 

Published: 2024-12-25  

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