Development of diagnostic method for implantation failure focusing on histone modification of the endometrium

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 22K19596
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 大須賀 穣 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80260496)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 廣田 泰 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (40598653) ; 藍川 志津 東京大学, 医学部附属病院, 特任研究員 (80884577) ; 赤枝 俊 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (10898084)
• Project Period (FY): 2022-06-30 – 2024-03-31
• Keywords: 着床不全 / エピゲノム / ヒストン修飾 / 子宮内膜

Outline of Annual Research Achievements

体外受精・胚移植の社会的意義が高まった少子高齢化の現代において、良好胚の反復不成功で定義される着床不全は生殖医療の大きな課題である。着床機序は未だわかっておらず、着床不全の診断・治療法開発のための基礎研究は喫緊の課題である。子宮内膜のH3K27me3とPRC2の機能に着目し、子宮内膜のヒストン修飾による胚着床調節機構を明らかにするために、ヒト子宮内膜を用いた臨床検体の解析とマウスモデルによる機能解析を行った。着床不全患者とコントロールである不妊治療で妊娠した患者の着床期ヒト子宮内膜組織を用いてRNA-seqを行ったところ、着床不全とコントロールの比較で有意差のある遺伝子群が選出され、H3K27me3の経路やPRC2の構成分子EZH2・SUZ12・JARID2が抽出された。着床前期・胚接着期・胚浸潤期と経時的にマウス子宮を採取し、子宮内膜をレーザーマイクロダイセクションを用いて採取し抽出したRNAを用いてRNA-seqを行ったところ、ポリコーム複合体PRC2の構成因子EZH2、EED、SUZ12が着床期に増加することを見出した。着床期マウス子宮でのEZH2発現が上皮及び間質で認められた。子宮全体のEZH2欠損マウスは着床期の子宮内膜上皮の細胞増殖持続という異常と胚浸潤の障害をきたし不妊となることを見出した。本研究の推進により、胚着床の科学的理解と子宮内膜の着床能バイオマーカーの同定に繋がれば、将来的に着床不全診療に有用な技術開発への展開が期待できる。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

着床能と関連するヒト子宮内膜のエピゲノム転写調節経路の同定、着床能と関連するマウス子宮内膜のエピゲノム転写調節経路の同定、マウスおよびヒト子宮におけるポリコーム複合体PRC2を構成する機能的因子EZH2の発現解析、マウス着床におけるEZH2の機能解析がいずれも順調に進行し、2023年度に予定した研究も進めることができた。

Strategy for Future Research Activity

研究は順調に進行しており、予定の研究を継続し成果を得る。

Causes of Carryover

自家繁殖で得られた子宮のEZH2欠損マウスを研究に用いたが、繁殖過程で母獣による食殺が多く、研究で用いる成体数が予定より少なかったため、組織解析を次年度に行う予定となったため次年度使用額が生じた。研究計画全体としては予定通り進行しており、予定の研究は次年度内に完了する予定である。

Research Products

• [Journal Article] Roles of endoplasmic reticulum stress in the pathophysiology of polycystic ovary syndrome (2023)
  • Author(s): Koike H, Harada M, Kusamoto A, Xu Z, Tanaka T, Sakaguchi N, Kunitomi C, Azhary JMK, Takahashi N, Urata Y, Osuga Y.
  • Journal Title: Front Endocrinol (Lausanne) Volume: 14 Pages: 1124405
  • DOI: 10.3389/fendo.2023.1124405
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Artificial oocyte activation using Ca2+ ionophores following intracytoplasmic sperm injection for low fertilization rate (2023)
  • Author(s): Akashi Kazuhiro、Yamada Mitsutoshi、Jwa Seung Chik、Utsuno Hiroki、Kamijo Shintaro、Hirota Yasushi、Tanaka Mamoru、Osuga Yutaka、Kuji Naoaki
  • Journal Title: Frontiers in Endocrinology Volume: 14 Pages: 1131808
  • DOI: 10.3389/fendo.2023.1131808
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 着床障害の検査 (2023)
  • Author(s): 福井 大和、廣田 泰
  • Journal Title: アニムス Volume: 28 Pages: 28～32
• [Journal Article] Constant Activation of STAT3 Contributes to the Development of Adenomyosis in Females (2022)
  • Author(s): Hiraoka Takehiro、Hirota Yasushi、Aikawa Shizu、Iida Rei、Ishizawa Chihiro、Kaku Tetsuaki、Hirata Tomoyuki、Fukui Yamato、Akaeda Shun、Matsuo Mitsunori、Shimizu-Hirota Ryoko、Takeda Norihiko、Osuga Yutaka
  • Journal Title: Endocrinology Volume: 163 Pages: bqac044
  • DOI: 10.1210/endocr/bqac044
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Guidelines for Reproductive Medicine in Japan (2022)
  • Author(s): Yamada,Ishikawa,Iwasa,Oishi,Osuka,Oka,Ono,Ono,Orisaka,Kanasaki,Kawano,Kawamura,Kishi,Kimura,Kuroda,Kuwahara,Kobayashi,Komiya,Saito,Sato,Sato,Shiraishi,Shirasawa,Suzuki,Takai,Takae,Takahashi,Takiuchi,Tachibana,Tamura,Tamura,Jwa,Baba,Harada,Hirata,Fukui,Fukuda,Fukuhara,Maruyama,Yumura,Yoshino,Hirota,Tsujimura,Kuji,Osuga
  • Journal Title: Reproductive Medicine and Biology Volume: 21 Pages: e12483
  • DOI: 10.1002/rmb2.12483
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Working conditions contribute to fertility-related quality of life: a cross-sectional study in Japan (2022)
  • Author(s): Maeda Eri、Hiraike Osamu、Sugimori Hiroki、Kinoshita Asako、Hirao Maki、Nomura Kyoko、Osuga Yutaka
  • Journal Title: Reproductive BioMedicine Online Volume: 45 Pages: 1285～1295
  • DOI: 10.1016/j.rbmo.2022.07.006
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Elevated phosphorylation of estrogen receptor α at serine-118 in ovarian endometrioma (2022)
  • Author(s): Sun Hui、Hirata Tetsuya、Koga Kaori、Arakawa Tomoko、Nagashima Natsuki、Neriishi Kazuaki、Elsherbini Mohammed、Maki Eiko、Izumi Gentaro、Harada Miyuki、Hirota Yasushi、Wada-Hiraike Osamu、Osuga Yutaka
  • Journal Title: F&S Science Volume: 3 Pages: 401～409
  • DOI: 10.1016/j.xfss.2022.04.004
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Notch Signaling Induced by Endoplasmic Reticulum Stress Regulates Cumulus-Oocyte Complex Expansion in Polycystic Ovary Syndrome (2022)
  • Author(s): Koike Hiroshi、Harada Miyuki、Kusamoto Akari、Kunitomi Chisato、Xu Zixin、Tanaka Tsurugi、Urata Yoko、Nose Emi、Takahashi Nozomi、Wada-Hiraike Osamu、Hirota Yasushi、Koga Kaori、Osuga Yutaka
  • Journal Title: Biomolecules Volume: 12 Pages: 1037～1037
  • DOI: 10.3390/biom12081037
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Establishment of a novel mouse model of adenomyosis suitable for longitudinal and quantitative analysis and perinatal outcome studies (2022)
  • Author(s): Elsherbini Mohammed、Koga Kaori、Hiraoka Takehiro、Kumasawa Keiichi、Maki Eiko、Satake Erina、Taguchi Ayumi、Makabe Tomoko、Takeuchi Arisa、Izumi Gentaro、Takamura Masashi、Harada Miyuki、Hirata Tetsuya、Hirota Yasushi、Wada-Hiraike Osamu、Osuga Yutaka
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 12 Pages: 17515～17515
  • DOI: 10.1038/s41598-022-22413-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Impact of Chronic Exposure to Endometriosis on Perinatal Outcomes: Establishment of a Mouse Model (2022)
  • Author(s): Elsherbini Mohammed、Koga Kaori、Maki Eiko、Kumasawa Keiichi、Satake Erina、Taguchi Ayumi、Makabe Tomoko、Takeuchi Arisa、Izumi Gentaro、Takamura Masashi、Harada Miyuki、Hirata Tetsuya、Hirota Yasushi、Wada-Hiraike Osamu、Osuga Yutaka
  • Journal Title: Biomedicines Volume: 10 Pages: 2627～2627
  • DOI: 10.3390/biomedicines10102627
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 連載 ホルモンＱ＆Ａ (2022)
  • Author(s): 大須賀 穣
  • Journal Title: HORMONE FRONTIER IN GYNECOLOGY Volume: 29 Pages: 67～70
  • DOI: 10.34449/J0015.29.02_0067-0070
• [Journal Article] 特集 どうする? 子宮腺筋症の管理 2.子宮腺筋症の病因・病態 (2022)
  • Author(s): 福井 大和、廣田 泰
  • Journal Title: 産婦人科の実際 Volume: 71 Pages: 1403～1408
  • DOI: 10.18888/sp.0000002364
• [Journal Article] 特集 子宮内膜機能の基礎と臨床 子宮内膜機能と胚着床-胚浸潤の観点から- (2022)
  • Author(s): 藍川 志津、廣田 泰
  • Journal Title: HORMONE FRONTIER IN GYNECOLOGY Volume: 29 Pages: 37～41
  • DOI: 10.34449/J0015.29.03_0037-0041
• [Journal Article] 特集 プロゲステロン・プロゲストーゲン・プロゲスチン-黄体ホルモンのすべて- 黄体ホルモンの基礎 黄体ホルモンの分子機構 (2022)
  • Author(s): 松尾 光徳、廣田 泰
  • Journal Title: 産科と婦人科 Volume: 89 Pages: 919～923
  • DOI: 10.34433/J00525.2022284578