2023 Fiscal Year Annual Research Report
Development of diagnostic method for implantation failure focusing on histone modification of the endometrium
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22K19596
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
大須賀 穣 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80260496)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
廣田 泰 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (40598653)
藍川 志津 東京大学, 医学部附属病院, 特任研究員 (80884577)
赤枝 俊 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (10898084)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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| Keywords | 胚移植反復不成功 / ヒストン修飾 / エピゲノム / 子宮内膜 / 胚浸潤 / 着床不全 / 子宮内膜間質 / 脱落膜 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
生殖補助医療において良好胚移植の反復不成功で定義される着床不全は生殖医療最大の課題である。着床では、胚が子宮内膜に接着すると、その周囲に存在する間質細胞は多核の性質をもつ脱落膜と呼ばれる細胞へと分化し、胚は上皮を超えて脱落膜（間質）へ浸潤する（胚浸潤）。本研究ではまずヒト着床期子宮内膜の網羅的遺伝子発現解析を行い、健常群と着床不全患者群とで発現変動のある遺伝子を探索した。抑制的エピゲノム修飾であるヒストンH3のリジン27トリメチル化（H3K27me3）の標的遺伝子群の発現上昇が着床不全群で生じていることを見出した。H3K27me3の修飾に関わる主要な酵素Enhancer of zeste homolog 2（EZH2）発現が着床不全時には低下した。子宮特異的Ezh2欠損マウスを用いて子宮内膜のEzh2の機能を解析し、Ezh2欠損マウスでは新生仔数が少なく不妊の表現型を呈すること、不妊の原因として胚浸潤ができないこと、が判明した。マウス着床期子宮内膜を用いて、RNA-seqとH3K27me3に対するChIP-seqを行ったところ、Ezh2はH3K27me3修飾を介し、細胞周期遺伝子の特に有糸分裂に関わる遺伝子群の発現を抑制していることを見出した。この結果と合致して、胚浸潤期の子宮内膜の組織形態学的観察により、Ezh2欠損子宮では間質細胞が細胞増殖し続け、多核の脱落膜細胞への分化が障害され、胚浸潤が妨げられていることが示された。本研究により、Ezh2による抑制的ヒストン修飾が子宮内膜細胞分化を誘導し胚浸潤を促進することが示され、着床制御の新たな機序が解明できた。本研究成果により、着床期子宮内膜の細胞分化の評価が着床能の指標として利用できる可能性や、子宮内膜の細胞分化の状態を改善させる何らかの治療法を開発することで不妊症・不育症が克服できる可能性が期待できる。
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[Journal Article] Efficacy and safety of a novel pain management device, AT-04, for endometriosis-related pain: study protocol for a phase III randomized controlled trial2024
Author(s)
Ishikawa H, Yoshino O, Taniguchi F, Harada T, Momoeda M, Osuga Y, Hikake T, Hattori Y, Hanawa M, Inaba Y, Hanaoka H, Koga K.
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Journal Title
Reprod Health
Volume: 21
Pages: 12
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Lifestyle and fertility-specific quality of life affect reproductive outcomes in couples undergoing in vitro fertilization2024
Author(s)
Urata Y, Harada M, Komiya S, Akiyama I, Tuchida C, Nakaoka Y, Fukuda A, Morimoto Y, Kawahara T, Ishikawa Y, Osuga Y.
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Journal Title
Front Endocrinol (Lausanne)
Volume: 15
Pages: 1346084
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Roles of endoplasmic reticulum stress in the pathophysiology of polycystic ovary syndrome2023
Author(s)
Koike H, Harada M, Kusamoto A, Xu Z, Tanaka T, Sakaguchi N, Kunitomi C, Azhary JMK, Takahashi N, Urata Y, Osuga Y.
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Journal Title
Front Endocrinol (Lausanne)
Volume: 14
Pages: 1124405
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Androgen-induced exosomal miR-379-5p release determines granulosa cell fate: cellular mechanism involved in polycystic ovaries2023
Author(s)
Salehi R, Wyse BA, Asare-Werehene M, Esfandiarinezhad F, Abedini A, Pan B, Urata Y, Gutsol A, Vinas JL, Jahangiri S, Xue K, Xue Y, Burns KD, Vanderhyden B, Li J, Osuga Y, Burger D, Tan SL, Librach CL, Tsang BK.
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Journal Title
J Ovarian Res
Volume: 16
Pages: 74
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] The EZH2-PRC2-H3K27me3 axis governs the endometrial cell cycle and differentiation for blastocyst invasion2023
Author(s)
Fukui Y, Hirota Y, Aikawa S, Sakashita A, Shimizu-Hirota R, Takeda N, Ishizawa C, Iida R, Kaku T, Hirata T, Hiraoka T, Akaeda S, Matsuo M, Osuga Y.
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Journal Title
Cell Death Dis
Volume: 14
Pages: 320
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Effect of a web-based fertility preservation training program for medical professionals in Japan2023
Author(s)
Ono M, Harada M, Horie A, Dai Y, Horiguchi I, Kikuchi E, Kimura F, Koizumi T, Komeya M, Mizunuma N, Oseto K, Ota K, Shimizu C, Sugimoto K, Takae S, Takeuchi E, Nishi H, Yumura Y, Furui T, Takai Y, Morishige KI, Watanabe C, Osuga Y, Suzuki N.
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Journal Title
Int J Clin Oncol
Volume: 28
Pages: 1112-1120
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Clinical outcomes of personalized blastocyst embryo transfer after endometrial receptivity analysis: A multicenter, retrospective cohort study2023
Author(s)
Takeshige Y, Jwa SC, Hirota Y, Osuga Y, Kuramoto T, Mio Y, Furui K, Kinutani M, Shiotani M, Asada Y, Kamiya H, Yoshida H, Igarashi H, Kyono K.
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Journal Title
Reprod Med Biol
Volume: 22
Pages: e12550
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Multicenter, 2-dose single-group controlled trial of tacrolimus for the severe infertility patients2023
Author(s)
Hisano M, Nakagawa K, Ono M, Yoshino O, Saito T, Hirota Y, Inoue E, Kikuchi K, Nakamura H, Yamaguchi K.
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Journal Title
Medicine (Baltimore)
Volume: 102
Pages: e34317
DOI
Peer Reviewed
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