2023 Fiscal Year Annual Research Report
有機酸取り込みトランスポーターを標的とした腎不全予防法の提案
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22K20723
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
野口 幸希 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 助教 (10803661)
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| Project Period (FY) |
2022-08-31 – 2024-03-31
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| Keywords | トランスポーター / 有機アニオントランスポーター / 近位尿細管 / 有機酸 / メチルマロン酸 / 腎障害 / 腎排泄 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
メチルマロン酸(MMA)は、MMA血症患者の近位尿細管上皮で観察される腎障害の原因物質と推定されており、主にMMA血症患者の肝臓で産生されて、尿中に排泄される。これまでに、近位尿細管に発現する有機アニオントランスポーターOAT1がMMAを基質認識することを示していることから、ラットへのOAT阻害剤投与がMMAの排泄および蓄積に与える影響を評価した。8週齢の雄性SDラットにOAT阻害剤を単回経口投与したところ、MMAの尿中排泄が上昇した。よって、ラットにおけるMMAの尿中排泄過程には、有機アニオントランスポーター阻害剤に感受性の再吸収機構が含まれることが示唆された。一方、OAT阻害剤の単回投与において、投与4時間後までにMMAの腎皮質中および血漿中濃度は変化しなかった。これらより、OAT阻害剤の単回投与がMMAの体内蓄積に与える影響は乏しいと考えられたことから、繰り返し投与がMMAの体内蓄積に与える影響を評価した。OAT阻害剤を6日間繰り返し経口投与することによって、ラット血漿中および腎皮質中MMA濃度の低減効果が示された。一方、繰り返し投与においては、OAT阻害剤がラットにおけるMMAの排泄を促進する証拠は見出せなかった。また、ラット腎切片へのMMA取り込みは、ナトリウム感受性を示し、MMAは血漿中pHでジカルボン酸として存在すると予測されることから、ナトリウム・ジカルボン酸共輸送体であるNaDC3の発現細胞によるMMA取り込みを検討した。その結果、NaDC3発現によるMMA取り込みの上昇が示された。OAT1およびNaDC3は近位尿細管上皮細胞の側底膜に局在していることから、これらを介した血漿中からのMMA取り込みが、MMA血症におけるMMAの尿細管細胞内への蓄積または尿中への分泌機構に関与する可能性が高い。
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