2021 Fiscal Year Annual Research Report
Development of a Novel Cancer Therapy Using In Vivo Synthetic Chemistry
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21J22257
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
栗本 道隆 名古屋大学, 創薬科学研究科, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2021-04-28 – 2024-03-31
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| Keywords | 抗がん剤 / 生体内合成化学 / ピロリジジンアルカロイド / 天然物 / 有機合成 / 金触媒 / 人工金属酵素 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
従来の抗がん剤は正常細胞にも作用してしまい、副作用を示す。したがって、新規がん治療法の開発において、生体内の狙った臓器や疾患部にて生物活性分子を直接合成する「生体内合成化学」の利用は合理的である。私たちはまず、代謝産物が抗がん活性を有する天然物ピロリジジンアルカロイド（PAs）に着目し、これに生体内合成化学を応用することで、新たながん治療法の基盤構築を目指すこととした。代謝産物の現地合成を指向することで、現在までに、その毒性の強さから利用することができなかった天然物に再び焦点を当てることができる。PAsは肝臓の酵素によって酸化され、生じたdehydro-PAsが細胞毒性を示すことが知られている。しかし、肝臓で活性代謝産物が生じるために、その肝毒性が問題となる。そこで私たちは天然物（PAs）とは全く構造の異なる化合物をプロドラッグとして設計し、糖鎖により選択的輸送が可能な金触媒を用いることで、活性代謝産物（dehydro-PAs）をがん細胞上で合成しようと考えた。実際には所属研究室にてアセチレンを有するピロリジンをプロドラッグとして設計し、原料として3-ヒドロキシプロリンを用い、プロドラッグ候補化合物を合成した。またin vitroにおける環化反応の検討により、活性代謝産物（dehydro-PAs）への変換が確認された候補化合物をプロドラッグとして決定した。さらに共同研究先である理化学研究所にて、細胞を用いた実験を行い、合成したプロドラッグが特異的な毒性を有することを確認した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画通り、設計したプロドラッグの合成を達成し、試験管内におけるドラッグへの変換を確認した。さらに共同研究先である理化学研究所にて、細胞を用いた実験を行い、その特異的な細胞毒性の発現を実現した。現在、論文投稿を終え、査読の結果を待っている段階である。
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| Strategy for Future Research Activity |
まず現在投稿中の論文の査読結果に合わせ、対処していく。さらに生体内合成化学を用いたがん治療法のさらなる発展に向けて、強い抗がん活性を有する天然物ビンブラスチンへの応用を目的とし、そのプロドラッグの合成に従事する。具体的には、D環が開環したビンドリンを合成し、所属研究室におけるビンドリンとカタランチン誘導体のカップリング反応を利用することで、ビンブラスチンの生体内合成における前駆体として、D環が開いたビンブラスチンの化学合成を行う。現在までに報告されているビンドリンの化学合成においては、D環を構築した後に他の環構造の構築と官能基の導入を行っているため、D環の構築を後半に行う新たな合成ルートの開発を行う必要がある。D環を構築しないために窒素原子の自由度が高くなり、その脱離が問題となることでE環の構築が容易ではない。そこで後に開裂が容易である環構造を仮のE環として用いることで、それらの問題を解決し、D環が開環したビンドリンを効率的に合成する。
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