前駆期パーキンソン病の病態解明とモデル作製

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21J22787
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 大平 純一朗 京都大学, 医学研究科, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2021-04-28 – 2024-03-31
• Keywords: パーキンソン病 / αシヌクレイン

Outline of Annual Research Achievements

パーキンソン病(PD)は凝集したαシヌクレイン(αS)を主成分とするレビー小体の形成とドパミン神経細胞死を病理学的特徴とする進行性の神経変性疾患である。凝集αSの蓄積は迷走神経背側核や嗅球から始まり連続的に進展し、中脳黒質に至るとドパミン神経細胞死を来して運動症状を引き起こすと考えられている(Braak 仮説)。運動症状が出現して診断に至った時点でドパミン神経は既に50％以上減少していることが判明しており、疾患修飾療法を開発するためには運動症状出現前 の前駆期病態を忠実に反映したモデル動物の作製が必要である。しかし、前駆期から発症に至るパーキンソン病の全自然史とその病態を忠実に再現しているモデルは未だ存在しない。申請者らが作製したαS遺伝子改変マウスはαSの発現上昇を反映した前駆期PDモデルだが運動障害は認めず、消化管へαS凝集体を投与した モデルでも伝播は限局的で、PD全自然史の再現にはαS凝集体の最適化が必要と考えられた。αS凝集体の違いが伝播能を規定する点に関して、αS凝集体を伝播モデルで使用するためにはsonicationにより細かくする必要があることが知られているが、より適切な伝播モデルを確立するためにsonication方法について検討する。具体的には新しいsonicatorを用いて、sonication時間などを変化させながら検討を進めていく。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究実績に記載のように順調に研究を進めているが、検証事項が残存している。αS凝集体を伝播モデルで使用するためにはsonicationにより細かくする必要があることが知られているが、DNA fragmentationに使用されるsonicatorを使用することでより細かい凝集体作成することができた。Sonication時間を長くすることでより細かい凝集体を作成でき、それらは伝播能が高いことがin vitro, in vivo実験でわかった。一方で長すぎるsonicationによって伝播能が下がることもわかった。

Strategy for Future Research Activity

長すぎるsonicationにより伝播能が下がるメカニズムをβシート構造の観点などから明らかにし、伝播モデルに最適なαS凝集体を確立する。また、最適なαS凝集体を用いて鼻腔や胃からの伝播の様子を観察する。