非定型リピート翻訳を標的とした前頭側頭葉変性症に対する新規治療法の探索

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22KJ2148
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 後藤 志帆 大阪大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC2)
• Project Period (FY): 2023-03-08 – 2024-03-31
• Keywords: 前頭側頭葉変性症

Outline of Annual Research Achievements

本研究ではC9orf72遺伝子変異型の前頭側頭葉変性症(C9-FTLD)における非定型翻訳の詳細なメカニズムを解明することにより新規治療法を探索することを目的としてきた。C9-FTLDでは、当該遺伝子中にあるGGGGCCリピート配列が異常に伸長しており、この配列が転写されRAN翻訳(repeat-associated non-AUG translation)という非定型翻訳を受けることにより毒性DPRタンパク質が産生される。本研究では５種類あるDPRタンパク質のうちの１つpoly-GA(Glycine-Alanine)タンパク質の翻訳を調整する因子としてeIF5を同定した。細胞モデルを用いた検討では、eIF5の発現を低下させるとpoly-GAの発現量が低下し、eIF5を過剰発現するとpoly-GAは増加した。eIF5の過剰発現はRAN翻訳を促進するが通常の翻訳は増加させないことも明らかにした。さらに、リピートを発現させたショウジョウバエモデルにおけるeIF5の発現低下はpoly-GAの発現量を減少させた。以上の結果からeIF5はC9orf72遺伝子変異型の前頭側頭変性症の治療ターゲットとなる可能性があると考えている。
これまでに得た研究成果について国際誌Journal of Biological chemistryに報告し、第42回日本認知症学会とリスボンで開催されたADPD 2024での発表も行った。

Research Products

• [Journal Article] PABPC1 mediates degradation of C9orf72-FTLD/ALS GGGGCC repeat RNA (2024)
  • Author(s): Uozumi Ryota、Mori Kohji、Gotoh Shiho、Miyamoto Tesshin、Kondo Shizuko、Yamashita Tomoko、Kawabe Yuya、Tagami Shinji、Akamine Shoshin、Ikeda Manabu
  • Journal Title: iScience Volume: 27 Pages: 109303～109303
  • DOI: 10.1016/j.isci.2024.109303
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] eIF5 stimulates the CUG initiation of RAN translation of poly-GA dipeptide repeat protein (DPR) in C9orf72 FTLD/ALS (2024)
  • Author(s): Gotoh Shiho、Mori Kohji、Fujino Yuzo、Kawabe Yuya、Yamashita Tomoko、Omi Tsubasa、Nagata Kenichi、Tagami Shinji、Nagai Yoshitaka、Ikeda Manabu
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 300 Pages: 105703～105703
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2024.105703
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Characteristics of very late-onset schizophrenia-like psychosis classified with the biomarkers for Alzheimer’s disease: a retrospective cross-sectional study (2023)
  • Author(s): Satake Yuto、Kanemoto Hideki、Taomoto Daiki、Suehiro Takashi、Koizumi Fuyuki、Sato Shunsuke、Wada Tamiki、Matsunaga Keiko、Shimosegawa Eku、Gotoh Shiho、Mori Kohji、Morihara Takashi、Yoshiyama Kenji、Ikeda Manabu
  • Journal Title: International Psychogeriatrics Volume: 36 Pages: 64～77
  • DOI: 10.1017/S1041610222001132
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cerebrospinal fluid amyloid beta with amyloid positron emission tomography concordance rates in a heterogeneous group of patients including late‐onset psychotic disorders: a retrospective cross‐sectional study (2023)
  • Author(s): Satake Yuto、Kanemoto Hideki、Gotoh Shiho、Akamine Shoshin、Suehiro Takashi、Matsunaga Keiko、Shimosegawa Eku、Yoshiyama Kenji、Morihara Takashi、Mori Kohji、Ikeda Manabu
  • Journal Title: Psychogeriatrics Volume: 23 Pages: 1091～1093
  • DOI: 10.1111/psyg.13024
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A heterozygous splicing variant IVS9-7A>T in intron 9 of the MAPT gene in a patient with right-temporal variant frontotemporal dementia with atypical 4 repeat tauopathy (2023)
  • Author(s): Mori Kohji、Shigenobu Kazue、Beck Goichi、Uozumi Ryota、Satake Yuto、Suzuki Maki、Kondo Shizuko、Gotoh Shiho、Yonenobu Yuki、Kawai Makiko、Suzuki Yuki、Saito Yuko、Morii Eiichi、Hasegawa Masato、Mochizuki Hideki、Murayama Shigeo、Ikeda Manabu
  • Journal Title: Acta Neuropathologica Communications Volume: 11 Pages: 130
  • DOI: 10.1186/s40478-023-01629-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Aspects of degradation and translation of the expanded C9orf72 hexanucleotide repeat RNA (2023)
  • Author(s): Mori Kohji、Gotoh Shiho、Ikeda Manabu
  • Journal Title: Journal of Neurochemistry Volume: 166 Pages: 156～171
  • DOI: 10.1111/jnc.15847
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] eIF5 regulates poly-GA RAN translation in a cellular model of C9orf72 FTLD/ALS (2024)
  • Author(s): Shiho Gotoh, Kohji Mori, Tesshin Miyamoto, Ryota Uozumi, Tomoko Yamashita, Yuya Kawabe, Shoshin Akamine, Tsubasa Omi, Shizuko Kondo, Yoshitaka Nagai, Manabu Ikeda
  • Organizer: ADPD 2024
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] KNOCKDOWN SCREENING FOR POTENTIAL RAN TRANSLATION MODULATORS IN CELLULAR MODELS OF C9ORF72 FTLD/ALS (2024)
  • Author(s): Kohji Mori, Shiho Gotoh, Ryota Uozumi, Tesshin Miyamoto, Shizuko Kondo, Yuya Kawabe, Shoshin Akamine, Yoshitaka Nagai, Manabu Ikeda
  • Organizer: ADPD 2024
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Analysis of the GGC repeat length of the NOTCH2NLC gene responsible for Neuronal Intranuclear Inclusion Disease in a Japanese psychiatric dementia cohort (2024)
  • Author(s): Tesshin Miyamoto, Kohji Mori, Shoshin Akamine, Ryota Uozumi, Shiho Gotoh, Shizuko Kondo, Sumiyo Umeda, Yuto Satake, Takashi Suehiro, Hideki Kanemoto, Kenji Yoshiyama, Takashi Morihara, Manabu Ikeda
  • Organizer: ADPD 2024
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] APEX2-BIOTINYLATION PROTEOMICS DISCOVERED THAT POLY (A)-BINDING PROTEIN MEDIATES THE DEGRADATION OF C9ORF72-GGGGCC REPEAT RNA. (2024)
  • Author(s): Ryota Uozumi, Kohji Mori, Shiho Gotoh, Tesshin Miyamoto, Shizuko Kondo, Tomoko Yamashita, Yuya Kawabe, Shinji Tagami, Shoshin Akamine, Manabu Ikeda
  • Organizer: ADPD 2024
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 近接標識プロテオミクスによるC9orf72-GGGGCCリピートRNA分解タンパク質の同定 (2023)
  • Author(s): 魚住 亮太, 森 康治, 後藤 志帆, 宮本 哲愼, 近藤 志都子, 山下 智子, 河邉 有哉, 田上 真次, 赤嶺 祥真, 池田 学
  • Organizer: 日本認知症学会
• [Presentation] 阪大精神科認知症コホートにおけるNOTCH2NLC遺伝子GGCリピート長の解析 (2023)
  • Author(s): 宮本 哲愼, 森 康治, 魚住 亮太, 後藤 志帆, 近藤 志都子, 赤嶺 祥真, 佐竹 祐人, 佐藤 俊介, 鐘本 英輝, 吉山 顕次, 池田 学
  • Organizer: 日本認知症学会
• [Presentation] C9orf72遺伝子変異FTDの治療法開発に向けたRAN翻訳調整因子の探索 (2023)
  • Author(s): 後藤 志帆, 森 康治, 宮本 哲愼, 魚住 亮太, 山下 智子, 赤嶺 祥真, 近江 翼, 近藤 志都子, 河邉 有哉, 永井 義隆, 池田 学
  • Organizer: 日本認知症学会
• [Presentation] Analysis of GGC repeat length of NOTCH2NLC gene in a cohort of dementia patients in the Department of Psychiatry, Osaka University Medical Hospital (2023)
  • Author(s): Tesshin Miyamoto, Kohji Mori, Ryota Uozumi, Shiho Gotoh, Shizuko Kondo, Sumiyo Umeda, Yuto Satake, Satoshi Suehiro, Syunsuke Satoh, Hideki Kanemoto, Kenji Yoshiyama, Shoshin Akamine, Takeshi Morihara, Manabu Ikeda
  • Organizer: The 66th Annual Meeting of the Japanese Society for Neuro chemistry
• [Presentation] APEX2 proteomics revealed a molecular which promotes hnRNPA3-mediated C9orf72 repeat RNA degradation in FTLD/ALS. (2023)
  • Author(s): Ryota Uozumi, Kohji Mori, Shiho Gotoh, Tesshin Miyamoto, Shizuko Kondo, Tomoko Yamashita, Yuya Kawabe, Shoshin Akamine, Manabu Ikeda
  • Organizer: The 66th Annual Meeting of the Japanese Society for Neuro chemistry