2022 Fiscal Year Annual Research Report
がん細胞におけるシスチン取込みトランスポーター活性の新規概日リズム制御機構の解明
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21J21208
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
山内 智暁 九州大学, 薬学府, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2021-04-28 – 2024-03-31
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| Keywords | システイン代謝 / 概日リズム / 代謝変容 / xCT / 細胞周期 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
令和４年度は、令和３年度の研究の過程で新たに見出された「がん化に伴うシステイン代謝の概日リズム変容」について、メカニズムおよび病態学的意義の解析を中心に研究を行った。担癌モデルマウスおよび培養細胞を用いた解析からがん化した細胞では、DNAのメチル化の亢進によりシステイン合成酵素の発現が正常細胞よりも著しく低下することを明らかにした。また、それに伴い細胞外からのシステイン供給に関わるxCTの発現量が上昇することが見出された。以上の知見から、がん化した細胞ではシステインの供給経路が変化することで正常細胞で認められた細胞内システイン含量の概日リズムが消失することが明らかになった。また、令和３年年度の研究で、がん化に伴い細胞内で上昇したシステインは細胞周期関連因子のmRNAの翻訳を促すことで細胞周期を亢進することを明らかにしていた。本機構についてシステイン欠損培地を用いた解析を行い、細胞内のシステインは翻訳制御機構に関わるタンパク質の発現量を変化させることで細胞周期関連因子の翻訳に関わっていることを見出した。
「がん細胞におけるxCT活性の概日リズム制御機構の解明」に関する研究も同時並行で実施した。その結果、培養細胞に生理レベルのグルココルチコイドを曝露することでxCTのリン酸化が生じること、また、その現象にmTORの発現上昇が関与していることが示唆された。
以上の研究成果の一部については令和3年度実施の第15回次世代を担う若手のための医療薬科学シンポジウム（薬学会）で発表し、優秀発表賞を受賞した。令和4年度は優秀発表者で構成されるシンポジウム企画において、シンポジストの一人として発表した（医療薬学フォーラム2022/第30回クリニカルファーマシーシンポジウム、WEB開催、2022年7月23日～24日）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
令和４年度は「がん化に伴うシステイン代謝の概日リズム変容」を中心に研究を進めたため、本研究課題の当初の計画であった、「がん細胞におけるxCT活性の概日リズム制御機構の解明」の進捗状況としてはやや遅れていると考えられる。しかし、「がん化に伴うシステイン代謝の概日リズム変容」に関する研究については順調に研究が進み、がん細胞でシステイン代謝が変化する原因や細胞内で上昇したシステインがどのようにして細胞周期進行を引き起こしているのかを分子レベルで明らかにできた。本研究成果については令和５年度の間に学術論文としてまとめる予定である。また、「がん細胞におけるxCT活性の概日リズム制御機構の解明」に関する研究についても予備検討段階ではあるもののグルココルチコイドによってmTORの発現上昇を介したxCTのリン酸化が引き起こされることを示唆するデータが得られている。そのため、本研究についても遅れながらも少しずつ進んでいると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
「がん化に伴うシステイン代謝の概日リズム変容」に関する研究について、細胞のがん化に伴いシステインの代謝変容を引き起こす因子の探索を行うとともにシステインがどのようにして翻訳制御関連因子の発現を引き起こしているのかについても検討を進めていく予定である。また、In vitroの検討で明らかにしてきたシステインの病態学的意義についてIn vivoでも認められるか検討する。そして、以上の内容を踏まえて学術論文を執筆し、学術誌へ投稿したいと考えている。また、論文の執筆と同時に国内外の学会でも本研究成果を発表する。
「がん細胞におけるxCT活性の概日リズム制御機構の解明」に関する研究については、グルココルチコイドによってmTORの発現上昇を介したxCTのリン酸化が引き起こされているか、サンプル数を増やして確認するとともに、グルココルチコイドがmTORの発現を上昇させるメカニズムの解析を進めていく。
令和５年度は以上の２つの研究を同時進行で進めていくとともに、研究成果を論文や学会発表という形で公表していきたいと考えている。
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