ストレス造血におけるエピゲノム制御を介した幹細胞運命決定と造血再生機序の解析

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22J40054
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 森井 真理子 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特別研究員(RPD)
• Project Period (FY): 2022-07-01 – 2026-03-31
• Keywords: 造血幹細胞 / ストレス造血 / エピゲノム

Outline of Annual Research Achievements

造血は、造血幹細胞と骨髄微小環境が、様々な状況に応じて相互に制御されることで精密に維持される。定常状態では、造血幹細胞の多くは分裂を行わない静止期にある。一方で、ストレスに暴露された際には、自己複製と分化を亢進させることで速やかに造血を再構築することが知られている。しかしながら、定常状態やストレス状態に応じて、造血幹細胞が自己複製と分化を使い分けるエピゲノム・転写因子ネットワーク制御機構についてはあまりわかっていない。
HMGA2(High-mobility group AT-hook 2）は幹細胞の自己複製・分化に関与するタンパク質であり、クロマチン構造の調節を介して遺伝子発現の調節に関与することが知られている。造血幹細胞に高発現しており、その中でも胎児期における発現量が高い。これまでの研究成果から、Hmga2遺伝子改変マウスを用いて、造血ストレス後の造血組織の再構築機構であるストレス造血において、HMGA2が造血幹細胞の増殖と造血再生を促進していることがわかってきた。特に、ストレス状況において、HMGA2が幹細胞の対称性分裂を促進し、自己複製能を維持・亢進させることで、造血の維持と再生において重要な機能を持つことが強く示唆された。また、ファミリー遺伝子HMGA1の機能についても検証を進めており、HMGA2/HMGA1による幹細胞エピゲノム制御を介した幹細胞対称性分裂と幹細胞運命決定機構を解析を行っている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

定常状態を維持する造血幹細胞制御の分子基盤として、HMGA2が造血幹細胞の量的・質的制御に重要であることがわかった。特にマウスに胎児期からHmga2を欠損させた場合、成人期において造血幹細胞の減少がみられた。また、Hmga2遺伝子改変マウスを用いた解析の結果、HMGA2は、特にストレス造血における造血系の再構成において重要な役割を持つことが示唆された。

Strategy for Future Research Activity

マウスモデルを用いて胎児期からHmga2を欠損させた場合には成人期において造血幹細胞の減少がみられたが、成人期においてHmga2を欠損させた場合には、影響が少ないことが分かった。HMGA2のファミリー遺伝子であるHMGA1の寄与が示唆されたため、Hmga1/Hmga2遺伝子改変マウスを用いた解析を予定している。

Research Products

• [Journal Article] Exposure to microbial products followed by loss of Tet2 promotes myelodysplastic syndrome via remodeling HSCs (2023)
  • Author(s): Yokomizo-Nakano T, Hamashima A, Kubota S, Bai J, Sorin S, Sun Y, Kikuchi K, Iimori M, Morii M, Kanai A, Iwama A, Huang G, Kurotaki D, Takizawa H, Matsui H, Sashida G.
  • Journal Title: Journal of Experimental Medicine (JEM) Volume: 220 (7) Pages: e20220962.
  • DOI: 10.1084/jem.20220962.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research