2012 Fiscal Year Annual Research Report
放射線および化学物質の直接人体影響とそのメカニズム
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23241023
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| Research Institution | 独立行政法人医薬基盤研究所 |
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Principal Investigator |
野村 大成 独立行政法人医薬基盤研究所, 難病・疾患資源研究部, プロジェクトリーダー (90089871)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
梁 治子 独立行政法人医薬基盤研究所, 難病・疾患資源研究部, サブプロジェクトリーダー (90301267)
藤堂 剛 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90163948)
村上 昌雄 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50210018)
藤川 和男 近畿大学, 理工学部, 教授 (90247958)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 放射線、粒子線、X線 / 化学物質 / ヒト臓器・組織 / Super-SCID / 環境有害物質 / 人体影響 / メカニズム / 感受性 |
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| Research Abstract |
放射線、環境有害物質（ダイオキシン、ウレタン）によるヒト肺組織、ヒト甲状腺組織への直接影響（形態機能変化、遺伝子発現異常、突然変異）を、ヒト正常組織等長期維持システム（Super-SCID マウス）を用いて検出し、ヒト組織における損傷応答のメカニズムを解明する。
24年度は、LPS無反応のC3H/HeJ-scid、マウスに移植したヒト肺組織（正常肺、肺腺がん）への炭素線、中性子線、Ｘ線の影響を調べた。放射線医学総合研究所重粒子線がん治療装置（HIMAC）生物照射室において炭素線照射を行ったところ、Ｘ線に比べ、ヒト肺がん組織の増殖遅延、抑制に強く働き、RBEは4-7と大きい。SCIDマウス組織（小腸）でも、中性子のRBEはほぼ６である。ヒト正常肺組織への炭素線の影響も、マイクロアレイ検索で遺伝子発現の変化が線量に比例して増加した。損傷、ストレス対応、アポトーシス、複製関連遺伝子が関与しているが、対応する遺伝子は甲状腺とは異なる。ヒト正常肺組織へのウレタンの作用についても、マイクロアレイを用い遺伝子発現の変化を検索中である。放射線による損傷応答にはPI3関連キナーゼファミリー及びp53が重要な役割を果たしている。小型魚にてこれ等遺伝子の変異体を作成し、放射線により誘発される遺伝的影響を解析し、p53 変異体において放射線により誘導されるマイクロサテライト不安定性が大きく上昇している事を見いだした。
臨床的には、I期非小細胞肺癌、5cm以下の小型肝癌、限局性前立腺癌に対する粒子線治療は安全かつ有効な治療法であり、レトロスペクティブな解析では、頭頸部癌、肺癌、肝癌において患者の予後は陽子線、炭素線間で有意差を認めないことを報告した。局所進行膵癌に対する抗癌剤（ゲムシタビン）と陽子線治療の併用は、従来の局所進行膵癌に対する標準的治療法より飛躍的な予後改善を期待できることを示した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
最適のSCIDマウスの生産、ヒト甲状腺、肺組織継代維持マウスの作成、これを用いた放射線、化学物質（ダイオキシン、ウレタン）の作用解析は当初計画どおり進展している。24年度当初よりの運用予定が少し遅れる可能性が危惧されていたヒト組織への粒子線照射実験が放射線医学総合研究所重粒子線がん治療装置（HIMAC）生物照射室にて炭素線を用い実施できた。また、ヒト肺がん組織への炭素線の直接効果もヒト肺がん組織移植SCIDマウスを用い調べることができた。
ヒトへの遺伝的影響のメカニズム解析を行う為に、小型魚を用い放射線損傷応答に関与する遺伝子の変異体作製を行い、基本的制御因子の変異体を作成する事に成功した。
同じ線量分割を用いた遡及的臨床的な検討では、炭素線治療が陽子線治療よりRBEが高いことによる優位な臨床成績が得られるという結果は得られていないため、新たにSCIDマウス移植ヒトがん組織を用い解析を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
炭素線照射実験は、放射線医学総合研究所HIMACにて実施できるようになった。陽子線についてもHIMAC生物照射室で実施できるよう交渉・検討中である。中性子線照射は、従来通り近畿大学研究用原子炉にて実施している。ダイオキシンに関しては、25年度には実験結果の取りまとめを行う。ウレタンに関しても、ヒトでの肺がん発症との相関についてまとめる予定である。放射線、化学物質によりヒト組織に直接誘発される遺伝子発現の変化を把握するとともに、小型魚で見いだした遺伝的不安定性のメカニズム研究を続け、ヒトの放射線感受性へ強い影響を与える遺伝的バックグラウンドを明らかにしたい。
がん治療においては、同じ線量分割を用いた遡及的臨床的な検討では、炭素線治療が陽子線治療よりRBEが高いことによる優位な臨床成績が得られるという結果は得られていない。ヒト組織レベルで癌組織、正常組織における線種間の差異を検討してゆく必要がある。正常組織の耐容線量まで線量増加させて線種間の差異を見る試験も検討したい。
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