放射線および化学物質の直接人体影響とそのメカニズム

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23241023
• Research Institution: 独立行政法人医薬基盤研究所
• Principal Investigator: 野村 大成 独立行政法人医薬基盤研究所, 難病・疾患資源研究部, プロジェクトリーダー (90089871)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 藤堂 剛 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90163948) ; 藤川 和男 近畿大学, 理工学部, 教授 (90247958) ; 梁 治子 独立行政法人医薬基盤研究所, 難病・疾患資源研究部, サブプロジェクトリーダー (90301267)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 放射線、粒子線、Ｘ線 / 化学物質 / ヒト臓器・組織 / Super-SCID / 環境有害物質 / 人体影響 / メカニズム / 感受性

Outline of Annual Research Achievements

放射線や環境有害化学物質（ダイオキシン、ウレタン）によるヒト組織への直接影響（形態変化、機能変化、遺伝子発現異常、突然変異）を、ヒト正常組織等長期維持システム（Super-SCIDマウス）を用いて検出し、ヒト組織における損傷応答の研究を行った。
26年度は、ヒト肺組織（正常肺、肺がん）、ヒト前立腺がん（世界初の移植成功例）に加え難治性がん膵がんをLPS無反応のC3H/HeJ-scidマウスに移殖し、放医研重粒子線がん治療装置（HIMAC）で炭素線、若狭湾エネルギー研究センタ―では陽子線、基盤研ではＸ線の直接影響を調査した。肺がんでは、RBEは炭素線で約5、ヘリウム線で1.5～1.9であった。前立腺がんでは、3 Gyまでは炭素線、ヘリウム線、Ｘ線に差はなくRBEはおよそ1であり、炭素線大量照射（5 Gy）でRBEは約2である。マウス血中PSAを測定しても同じような傾向が得られた。26年度新たに実施した膵がんに対する炭素線のRBEは、2～3である。肺がんの放射線治療においては肺組織への障害が最も危惧される。ヒト正常肺組織への炭素線の影響をマイクロアレイを用い検索したところ、遺伝子発現の変化が線量に比例して増加し、免疫、損傷、ストレス対応、アポトーシス、複製関連遺伝子が関与していた。逆に、SCIDマウス照射部位の皮膚障害（脱毛、白髪化）はＸ線のほうが炭素線よりも強い。26年度から利用可能となり集中的に行っている陽子線照射実験では、肺がん、前立腺がんともに炭素線と大きな差はみられないが、膵がんに対しては増殖抑制能は弱い。
藤堂は、次世代シークエンサーを用い、クローン化細胞のゲノム配列を直接検出することを試み、普及しているパイプラインを用いた解析では、点突然変異の解析には多くの問題があることが判明した。藤川は、マウス血芽球細胞における放射線誘発染色体損傷に対する防御において、アポトーシスが決定的な役割を演じている証拠を得た。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Histological Evaluation of Human Benign Prostatic Hyperplasia Treated by Dutasteride: A Study by Xenograft Model with Improved Severe Combined Immunodeficient (Super-SCID) Mice. (2015)
  • Author(s): Akira Tsujimura, Shinichiro Fukuhara, Tetsuji Soda, Kentaro Takezawa, Hiroshi Kiuchi, Tetsuya Takao, Yasushi Miyagawa, Norio Nonomura, Shigeki Adachi, Yoriko Tokita, Taisei Nomura.
  • Journal Title: Urology Volume: 85 Pages: 274e1-274e8
  • DOI: 10.1016/j.urology.2014.09.024
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Absence of lactobacilli containing glycolipids with the α-galactose epitope and the enhanced fucosylation of a receptor glycolipid GA1 in the digestive tracts of immune-deficient scid mice. (2015)
  • Author(s): Iwamori M, Tanaka K, Adachi S, Aoki D, Nomura T.
  • Journal Title: J Biochem Volume: pii Pages: mvv021
  • DOI: 10.1093/jb/mvv021
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ヒトがん組織等移植SCIDマウスを用いた重粒子線治療の有効性・安全性の研究 (2015)
  • Author(s): 野村大成、足立成基、梁 治子、坂巻 靖、鳥 正幸、吉留克英、野々村祝夫、古澤佳也、鵜澤玲子
  • Journal Title: 平成26年度放射線医学総合研究所 重粒子線がん治療装置等共同利用研究報告書 Volume: 26 Pages: 56-58
• [Journal Article] Viable neuronopathic Gaucher disease model in Medaka (Oryzias latipes) display axonal accumulation of Aipha-Synuclein. (2015)
  • Author(s): Uemura N, Koike M, Ansai S, Kinoshita M, Ishikawa-Fujiwara T, Matsui H, Naruse K, Sakamoto N, Uchiyama Y, Todo T, Takeda S, Yamakado H, Takahashi R.
  • Journal Title: PLoS Genet. Volume: 11(4) Pages: e1005065
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1005065.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Altered Actions of Memantine and NMDA-Induced Currents in a New Grid2-Deleted Mouse Line. (2014)
  • Author(s): Ayako Kumagai, Akira Fujita, Tomoki Yokoyama, Yuki Nonobe, Yasuhiro Hasaba, Tsutomu Sasaki, Yumi Itoh, Minako Koura, Osamu Suzuki, Shigeki Adachi, Haruko Ryo, Arihiro Kohara, Lokesh P. Tripathi, Masato Sanosaka, Toshiki Fukushima, Taisei Nomura, Hiroshi Takemori, et al.
  • Journal Title: Genes Volume: 5 Pages: 1095-1114
  • DOI: 10.3390/genes5041095
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] p53-Dependent Suppression of Genome Instability in Germ Cells. (2014)
  • Author(s): Otozai S, Ishikawa-Fujiwara T, Oda, S, Kamei Y, Ryo H, Sato A, Nomura T, Mitani H, Tsujimura T, Inohara H, and Todo T.
  • Journal Title: Mutat Res Volume: 760 Pages: 24-32
  • DOI: 10.1016/j.mrfmmm.2013.12.004
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] In vivo role of phosphorylation of cryptochrome 2 in the mouse circadian clock. (2014)
  • Author(s): Hirano A, Kurabayashi N, Nakagawa T, Shioi G, Todo T, Hirota T, Fukada Y.
  • Journal Title: Mol. Cell. Biol. Volume: 34(24) Pages: 4464-73
  • DOI: 10.1128/MCB.00711-14.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Loss of follicle-stimulating hormone receptor function causes masculinization and sippression of ovarian development in genetically female medaka. (2014)
  • Author(s): Murozumi N, Nakashima R, Hirai T, Kamei Y, Ishikawa-Fujiwara T, Todo T, Kitano T.
  • Journal Title: Endocrinology Volume: 155(8) Pages: 3136-45
  • DOI: 10.1210/en.2013-2060.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Positive Role for PERIOD in Mammalian Circadian Gene Expression. (2014)
  • Author(s): Akashi M, Okamoto A, Tsuchiya Y, Todo T, Nishida E, Node K.
  • Journal Title: Cell Rep. Volume: 7(4) Pages: 1056-64
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2014.03.072.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Human papillomavirus and cystic node metastasis in oropharyyngeal cancer and cancer of unknown primary origin. (2014)
  • Author(s): Yasui T, Morii E, Yamamoto Y, Yoshii T, Takenaka Y, Nakahara S, Todo T, Inohara H.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 9(4) Pages: e95364
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0095364
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Novel Protein, CHRONO, Functions as a Core Component of the Mammalian Circadian Clock. (2014)
  • Author(s): Akihiro Goriki, Fumiyuki Hatanaka, Jihwan Myung, Jae Kyoung Kim, Takashi Yoritaka, Shintaro Tanoue, Takaya Abe, Hiroshi Kiyonari, Katsumi Fujimoto, Yukio Kato, Takashi Todo, Akio Matsubara, Daniel Forger, Toru Takumi.
  • Journal Title: PLoS Biol. Volume: 12(4) Pages: e1001839
  • DOI: 10.1371/journal.pbio.1001839.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Imaging plant leaves to determine changes in radioactive contamination status in Fukushima, Japan. (2014)
  • Author(s): Nakajima H, Fujiwara M, Tanihata I, Saito T, Matsuda N, Todo T.
  • Journal Title: Health Phys. Volume: 106(5) Pages: 565-70
  • DOI: 10.1097/HP.0000000000000020.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Human papillomavirus and p53 mutations in head and neck squamous cell carcinoma among Japanese population. (2014)
  • Author(s): Maruyama H, Yasui T, Ishikawa-Fujiwara T, Morii E, Yamamoto Y, Yoshii T, Takenaka Y, Nakahara S, Todo T, Hongyo T, Inohara H.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 105(4) Pages: 409-417
  • DOI: 10.1111/cas.12369.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Cryptochrome/Photolyase Family in aquatic organisms. (2014)
  • Author(s): Oliveri P, Fortunato AE, Petrone L, Ishikawa-Fujiwara T, Kobayashi Y, Todo T, Antonova O, Arboleda E, Zantke J, Tessmar-Raible K, Falciatore A.
  • Journal Title: Mar Genomics Volume: 14 Pages: 23-37
  • DOI: 10.1016/j.margen.2014.02.001.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Establishment of Prostate Cancer and Benign Prostatic Hyperplasia PDX (Patient-Derived Xenograft) in Super-SCID Mice (2015)
  • Author(s): Taisei Nomura
  • Organizer: International Conference on Prostate Cancer
  • Place of Presentation: Hyatt Regency, Orlando, Florida, USA
  • Year and Date: 2015-06-22 – 2015-06-24
  • Invited
• [Presentation] Molecular mechanism of mutagenesis in Medaka fish (2015)
  • Author(s): Tomoko Ishikawa-Fujiwara, Yoshihiro Fujikawa, Eri Shiraishi, Takeshi Todo.
  • Organizer: International Symposium on Genome Science 2015
  • Place of Presentation: 一橋講堂、東京
  • Year and Date: 2015-01-20 – 2015-01-21
• [Presentation] Transgenerational Health Effects of Radiation in Mice and Humans. (2014)
  • Author(s): Nomura, T.
  • Organizer: XIII Annual Congress “New Technologies in Pediatria and Children’s Surgery” Symposium on "Mechanism of Radiation-induced Health State in the Next Generations after radiation exposure"
  • Place of Presentation: Hotel "Cosmos", Moscow, Russia
  • Year and Date: 2014-10-21 – 2014-10-23
  • Invited
• [Presentation] TALENs によるメダカにおける TLS ポリメラーゼ遺伝子群変異体の網羅的作製 (2014)
  • Author(s): 藤川 芳宏、藤原（石川）智子、佐久間哲史、山本 卓、藤堂 剛
  • Organizer: 第57回日本放射線影響学会
  • Place of Presentation: かごしま県民交流センター、鹿児島市
  • Year and Date: 2014-10-01 – 2014-10-03
• [Presentation] CRISPR/Cas9システムによるメダカ光回復酵素遺伝子変異体の樹立 (2014)
  • Author(s): 藤原（石川） 智子、藤川芳宏、藤堂 剛
  • Organizer: 第57回日本放射線影響学会
  • Place of Presentation: かごしま県民交流センター、鹿児島市
  • Year and Date: 2014-10-01 – 2014-10-03
• [Presentation] メダカ生殖細胞における放射線誘発遺伝的不安定性の解析 (2014)
  • Author(s): 藤原（石川） 智子、音在信治、尾田正二、三谷啓志、猪原秀典、藤堂 剛
  • Organizer: 第57回日本放射線影響学会
  • Place of Presentation: かごしま県民交流センター、鹿児島市
  • Year and Date: 2014-10-01 – 2014-10-03
• [Presentation] Functional conversion of (6-4) photolyase and CPD photolyase (2014)
  • Author(s): Daichi Yamada, Junpei Yamamoto, Tomoko Ishikawa, Tomohiro Suzuki, I M. Mahaputra Wijaya, Tatsuya Iwata, Elizabeth D. Getzoff, Takeshi Todo, Shigenori Iwai and Hideki Kandori.
  • Organizer: 第52回日本生物物理学会年会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター、札幌市
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [Presentation] 変異導入による(6-4)光回復酵素からCPD光回復酵素への機能転換 (2014)
  • Author(s): 山田 大智、山元淳平、I. M. Mahaputra Wijaya、岩田達也、鈴木智大、石川智子、Elizabeth D. Getzoff、藤堂 剛、岩井 成憲、神取 秀樹
  • Organizer: 第24回日本光生物学協会年会
  • Place of Presentation: 大阪市立大学学術情報総合センター、大阪市
  • Year and Date: 2014-08-22 – 2014-08-23
• [Presentation] ゲノム編集技術：CRISPR/Cas9システムによるメダカ光回復酵素遺伝子変異体の樹立 (2014)
  • Author(s): 藤原（石川） 智子、藤川芳宏、藤堂 剛
  • Organizer: 第24回日本光生物学協会年会
  • Place of Presentation: 大阪市立大学学術情報総合センター、大阪市
  • Year and Date: 2014-08-22 – 2014-08-23
• [Presentation] TALENsを利用した遺伝子破壊によるメダカの損傷乗り越えDNA合成ポリメラーゼ遺伝子変異体の作成 (2014)
  • Author(s): 藤川 芳宏、藤原（石川）智子、佐久間哲史、山本 卓、藤堂 剛
  • Organizer: 第24回日本光生物学協会年会
  • Place of Presentation: 大阪市立大学学術情報総合センター、大阪市
  • Year and Date: 2014-08-22 – 2014-08-23
• [Presentation] Suppression of Mouse and Human Cancer by AHCC. (2014)
  • Author(s): Taisei Nomura, Shigeki Adachi, Haruko Ryo, Eiko Hatanaka, Momoyo Kaji, Koujun Yasuda.
  • Organizer: 22nd ICNIM 2014
  • Place of Presentation: Hotel Royton Sapporo, Sapporo
  • Year and Date: 2014-07-27 – 2014-07-28
  • Invited
• [Presentation] CRISPR/Cas9システムによるメダカ光回復酵素遺伝子変異体の樹立 (2014)
  • Author(s): 藤原（石川） 智子、藤川芳宏、 藤堂 剛
  • Organizer: 第36回光医学光生物学会
  • Place of Presentation: 大阪大学医学部学友会館、吹田市、大阪
  • Year and Date: 2014-07-25 – 2014-07-26
• [Presentation] 放射線照射後の体細胞アポトーシス誘発および細胞周期停止におよぼす (2014)
  • Author(s): 杉本奈央、桑原由樹、尾崎依里奈、藤川和男
  • Organizer: 第38回日本遺伝カウンセリング学会学術集会
  • Place of Presentation: 近畿大学11月ホール、東大阪市
  • Year and Date: 2014-06-26 – 2014-06-29
• [Presentation] 乳酸菌の腸内共生と免疫の役割 (2014)
  • Author(s): 岩森正男、足立成基、野村大成、田中京子、青木大輔
  • Organizer: 第56回日本脂質生化学会「ライフサイエンスにおける脂質生化学研究」
  • Place of Presentation: 近畿大学東大阪キャンパス、東大阪市
  • Year and Date: 2014-06-06 – 2014-06-07