白血病幹細胞の維持と再発・治療抵抗性に関わる遺伝学的基盤の解明

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23249052
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 小川 誠司 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60292900)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2014-03-31
• Keywords: 高速シーケンス / 白血病 / 幹細胞 / 再発

Research Abstract

平成25年度は、急性骨髄性白血病(AML)の大規模コホートを対象として、H24年度までの解析で新たに同定したコヒーシン、PHF6、BCOR/BCORL1等を含むAMLの主要な標的遺伝子51遺伝子について、次世代シーケンサを用いたdeep sequencingによる網羅的な変異解析を行い、変異の頻度と分布、予後との相関を検討した。解析に用いたコホートはJapan Adult Leukemia Study Group (JALSG) AML201研究で治療された急性前骨髄性白血病を除く197例のAML患者で、RT-PCR法による腫瘍な関連転座の解析も併せて行った。解析の結果44遺伝子に計505個の遺伝子変異が同定された。10%を越える変異頻度を示す遺伝子はFLT3, NPM1, DNMT3A, CEBPA, KITを含む5つのみで、変異頻度の少ない多数の遺伝子が変異の標的となっており、変異の観点からAMLの多様性が示唆された。これらの変異は、年齢、核型、白血球数、CR率や予後、他の遺伝子変異と有意な相関が認められることから、変異と臨床像との間の密接な関連が示唆された。とくにTP53変異、MLL-PTD変異、DNMT3A変異, FLT3-ITD変異、RUNX1変異を有する症例は予後不良で、難治性白血病の遺伝子マーカーとして有用であると考えられ、実際これらの変異に基づいて患者のリスクの層別化が可能であることが示された。一方、コヒーシンを含む新たに同定された変異の生物学的機能の解析についてもin vitroの検討を行ったが、その白血病における意義についてはマウスモデルを用いたより詳細な解析が必要と考えられた。経時的な変異の解析とこれに基づく数理モデルの構築については十分な検討に至らず今後の課題として残された。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Landscape of genetic lesions in 944 patients with myelodysplastic syndromes (2014)
  • Author(s): Haferlach, T. Nagata, Y. Grossmann, V. Okuno, Y. Bacher, U. Nagae, G. Schnittger, S. Sanada, M. Kon, A. Alpermann, T. Yoshida, K. Roller, A. Nadarajah, N. Shiraishi, Y. Shiozawa, Y. Chiba, K. Tanaka, H. Koeffler, H. P. Klein, H. U. Dugas, M. Aburatani, H. Kohlmann, A. Miyano, S. Haferlach, C. Kern, W. Ogawa, S
  • Journal Title: Leukemia Volume: 28 Pages: 4241-7
  • DOI: 10.1038/leu.2013.336
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comprehensive analysis of genetic alterations and their prognostic impacts in adult acute myeloid leukemia patients (2014)
  • Author(s): Kihara R, S. Ogawa, S. (32/33) Naoe, T
  • Journal Title: Leukemia Volume: (in press)
  • DOI: 10.1038/leu.2014.55
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Haploinsufficiency of Sf3b1 leads to compromised stem cell function but not to myelodysplasia. (2014)
  • Author(s): Matsunawa, M. Yamamoto, R. Sanada, M. Sato-Otsubo, A. Shiozawa, Y. Otsu, M. Isono, K. Koseki, H. Nakauchi, H. Ogawa, S.
  • Journal Title: Leukemia Volume: inpress Pages: inpress
  • DOI: 10.1038/leu.2014.73
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The landscape of somatic mutations in Down syndrome-related myeloid disorders (2013)
  • Author(s): Yoshida K, Sato-Otsubo A (6/33), Sanada M (7/33), Ito E, Ogawa S (33/33)
  • Journal Title: Nat Genet Volume: 452 Pages: 1293-9
  • DOI: 10.1038/ng.2759
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Concurrent loss of Ezh2 and Tet2 cooperates in the pathogenesis of myelodysplastic disorders (2013)
  • Author(s): Muto, T. Sashida, G. Oshima, M. Wendt, G. R. Mochizuki-Kashio, M. Nagata, Y. Sanada, M. Miyagi, S. Saraya, A. Kamio, A. Nagae, G. Nakaseko, C. Yokote, K. Shimoda, K. Koseki, H. Suzuki, Y. Sugano, S. Aburatani, H. Ogawa, S. Iwama, A
  • Journal Title: J Exp Med Volume: 210 Pages: 2627-39
  • DOI: 10.1084/jem.20131144
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Somatic SETBP1 mutations in myeloid malignancies (2013)
  • Author(s): Makishima H, Sanada M (5/30), Ogawa S (29/30)
  • Journal Title: Nat Gene Volume: 452 Pages: 942-6
  • DOI: 10.1038/ng.2696
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Recurrent mutations in multiple components of the cohesin complex in myeloid neoplasms (2013)
  • Author(s): Kon A, Sanada M, Sato-Otsubo A (12/41), Ogawa S (41/41)
  • Journal Title: Nat Genet Volume: 452 Pages: 1232-7
  • DOI: 10.1038/ng.2731
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Exome sequencing identifies secondary mutations of SETBP1 and JAK3 in juvenile myelomonocytic leukemia (2013)
  • Author(s): Sakaguchi, H. Okuno, Y. Muramatsu, H. Yoshida, K. Shiraishi, Y. Takahashi, M. Kon, A. Sanada, M. Chiba, K. Tanaka, H. Makishima, H. Wang, X. Xu, Y. Doisaki, S. Hama, A. Nakanishi, K. Takahashi, Y. Yoshida, N. Maciejewski, J. P. Miyano, S. Ogawa, S. Kojima, S.
  • Journal Title: Nat Genet Volume: 45 Pages: 3937-41
  • DOI: 10.1038/ng.2698
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Landscape of genetic lesions in 944 patients with Myelodysplastic syndromes (2013)
  • Author(s): 永田安伸, 小川誠司, et al.
  • Organizer: 第75回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 北海道
  • Year and Date: 20131013-20131013
  • Invited
• [Presentation] RE-CLASSIFICATION OF ADULT ACUTE MYELOID LEUKEMIA BASED ON THE COMPREHENSIVE GENETIC ANALYSIS. (2013)
  • Author(s): Kihara R, Ogawa S. et al.
  • Organizer: 18th Congress of EHA
  • Place of Presentation: Stockholm(Sweden)
  • Year and Date: 20130614-20130614
  • Invited
• [Presentation] Recurrent pathway mutations of multiple components of cohesin complex in myeloid neoplasms (2013)
  • Author(s): Ayana Kon, Ogawa S. et al.
  • Organizer: AACR Annual meeting 2013
  • Place of Presentation: Washington, DC (USA)
  • Year and Date: 20130409-20130409
  • Invited
• [Presentation] Recurrent somatic SETBP1 mutations in myeloid neoplasms (2013)
  • Author(s): Ayana Kon, Ogawa S., et al
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2013-10-05
• [Presentation] Recurrent somatic SETBP1 mutations in myeloid neoplasms (2013)
  • Author(s): Ayana Kon, Ogawa S., et al
  • Organizer: 第75回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 北海道
  • Year and Date: 2013-10-01
• [Presentation] Comprehensive genome analysis of pediatric myeloid neoplasms (2013)
  • Author(s): Ogawa S., et al
  • Organizer: 18th Congress of EHA
  • Place of Presentation: Stockholm(Sweden)
  • Year and Date: 2013-06-15
• [Presentation] Recent advance in molecular genetics of MDS as revealed by massively parallel sequencing (2013)
  • Author(s): Ogawa S., et al
  • Organizer: 18th Congress of EHA
  • Place of Presentation: Stockholm(Sweden)
  • Year and Date: 2013-06-13