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2011 Fiscal Year Annual Research Report

癌細胞の染色体不安定性を統御する中心体キナーゼの機能解析

Research Project

Project/Area Number 23370086
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

野島 博  大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (30156195)

Keywords細胞周期 / Lats / GAK / 中心体 / キナーゼ / Cyclin G / リン酸化 / PP2A
Research Abstract

本研究は染色体の正確な分配を制御している重要因子としてLats1/2とGAKという中心体キナーゼに着目し、その異常が引き起こす染色体不安定性の分子統御機構について新規な3つのシグナル伝達経路の提唱を基盤として解明することを目的とする。ほぼ研究計画どおり順調に進み以下の成果を得た。1)Aurora-A-Lats2-Aurora-B(ALB)経路:M期において中心体キナーゼAurora-AによるLats2の特定のリン酸化がLats2の細胞内局在を変化させてAurora-A-Lats2-Lats1-Aurora-B(ALB)経路を形成し、正確な染色体分配と細胞質分裂の制御に機能していることを見出し、その成果を学術論文として発表した(「研究発表・成果」参照)。2)Chk1-Lats2-14-3-3-P-body(CLP)経路:DNA損傷(UV照射)に応答してChk1キナーゼがLats2の別の部位をリン酸化することでCLP経路から分岐して別の経路でアポトーシスを引き起こすことを発見した(投稿準備中)。3)GAK-PP2A-B'γ-Chk2/CondensinII(GBC)経路:GAKがPP2A B'γのThr104をリン酸化すことを見出し、この非リン酸化型T104A変異体は触媒サブユニットであるCsubunitと結合できなくなることを見出した。さらに、我々が作製したGAKのキナーゼコード領域を欠失させたノックアウトマウス(GAK-kd^<-/->)は、出生後間もなく血中酸素飽和濃度が上がらずに肺機能不全を発症して死に至る。詳細な解析を行ったところ、間質性肺炎のマーカーであるSP-Aの肺組織での異常分布が見られ、GAKのキナーゼ活性の阻害が肺胞の形態形成や酸素交換機能に重大な欠損を与え、すなわちこれが間質性肺炎の原因となることを示唆する結果を得た(「研究発表・成果」参照)。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

本研究の目標の一つであったALB経路の発見とそのメカニズムの解析について研究計画の2年目で既に論文発表に至ることができた。この研究成果はCell Cycle誌のNews & viewsにも採り上げられ注目された。また、CLP経路については、そこから分岐してアポトーシスを制御する新しい経路を見出し、現在この論文は投稿間近である。さらに、GBC経路ではGAK-PP2Aの機能を明らかにし論文発表した。さらにGAKノックアウトマウスの肺発生の組織学的解析から肺癌の抗がん剤ゲフィチニブ(イレッサ)の標的でもあるGAKが、イレッサの副作用で起こるとされる間質性肺炎の原因の一つとなる可能性を示唆できたので論文として報告した。以上のことから、実験は予定以上に順調に進展している。

Strategy for Future Research Activity

今後も研究計画どおり推進し、染色体分配を制御している重要因子として中心体キナーゼLats1/2とGARが関与する新規な3つのシグナル伝達経路(ALB,CLP,GBC)の機能解析を中心に、その異常が引き起こす染色体不安定性の分子統御機構について調べていく。

  • Research Products

    (16 results)

All 2012 2011 Other

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 7 results) Presentation (7 results) Book (1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Lats2 kinase potentiates Snail1 activity by promoting nuclear retention upon phosphorylation2012

    • Author(s)
      Zhang K, Rodriguez-Aznar E, Yabuta N, Owen RJ, Mingot JM, Nojima H, Nieto MA, Longmore GD
    • Journal Title

      EMBO J

      Volume: 31 Pages: 29-43

    • DOI

      10.1038/emboj.2011.357

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Cyclin G-associated kindse regulates protein phosphatase 2A by phosphorylation of its B' gamma subunit2012

    • Author(s)
      Naito Y, Shimizu H, Kasama T, Sato J, Tabara H, Okamoto A, Yabuta N, Nojima H
    • Journal Title

      Cell Cycle

      Volume: VOL11 Pages: 604-616

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Neonatal lethality in knockout mice expressing the kinase-dead form of the gefitinib target GAK is caused by pulmonary dysfunction2011

    • Author(s)
      Tabara H, Naito Y, Ito A, Katsuma A, Sakurai MA, Ohno S, Shimizu H, Yabuta N, Nojima H
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 6 Pages: e26034

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0026034

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The tumor suppressor Lats2 is pivotal in Aurora A and Aurora B signaling during mitosis2011

    • Author(s)
      Yabuta N, Mukai S, Okada N, Aylon Y, Nojima H
    • Journal Title

      Cell Cycle

      Volume: 10 Pages: 2724-2736

    • DOI

      10.4161/cc.10.16.16873

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Microarray analysis of tonsils of IgA nephropathy patients2011

    • Author(s)
      Iwatani H, Iio K, Nagasawa Y, Yamamoto R, Horii A, Okuzaki D, Inohara H, Nojima H, Imai E, Rakugi H, Isaka Y
    • Journal Title

      Adv Otorhinolaryngol

      Volume: VOL72 Pages: 75-78

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Leuko Catch, a quick and efficient tool for the preparation of leukocyrte extracts from blood2011

    • Author(s)
      Okuzaki D, Kimura S, Yabuta N, Ohmine T, Nojima H
    • Journal Title

      BMC Clinical Pathology

      Volume: VOL11:9 Pages: 1-11

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Preparation of a high-quality cDNA library from a single-cell quantity of mRNA using chum-RNA2011

    • Author(s)
      Nojima H, Tougan T
    • Journal Title

      Methods Mol Biol

      Volume: VOL729 Pages: 15-35

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] rChum, A Novel RNA Molecule to Aid PCR Amplification and Detection of Ultralow Amount of Nucleic Acids2012

    • Author(s)
      鳥形康輔
    • Organizer
      アジア太平洋血管炎・ANCA国際会議(AP-VAS2012)
    • Place of Presentation
      東京コンファレンスセンター品川(東京都)
    • Year and Date
      2012-03-29
  • [Presentation] Leuko Catch, a novel tool for the preparation of leukocytes and their extracts from peripheral blood2012

    • Author(s)
      岡本歩
    • Organizer
      AP-VAS2012
    • Place of Presentation
      東京コンファレンスセンター・品川(東京都)
    • Year and Date
      2012-03-29
  • [Presentation] Lats2 phosphorylates p21 and induces apoptosis in response to UV2011

    • Author(s)
      鈴木宏和
    • Organizer
      第34回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県)
    • Year and Date
      2011-12-16
  • [Presentation] Lats2, a Hippo pathway player, also regulates the DNA damage response2011

    • Author(s)
      野島博
    • Organizer
      第34回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県)
    • Year and Date
      2011-12-15
  • [Presentation] Lats1キナーゼのN末端領域は染色体安定性、腫瘍抑制に必要である2011

    • Author(s)
      向井智美
    • Organizer
      第84回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      京都国際会館(京都府)
    • Year and Date
      2011-09-22
  • [Presentation] Lats1 and Lats2 kinases regulate chromosomal instability2011

    • Author(s)
      藪田紀一
    • Organizer
      第84回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      京都国際会館(京都府)
    • Year and Date
      2011-09-21
  • [Presentation] N末端領域を欠損したLats1キナーゼは染色体不安定性と腫瘍形成を誘導する2011

    • Author(s)
      向井智美
    • Organizer
      第58回日本生化学会近畿支部例会
    • Place of Presentation
      関西医科大学(大阪府)
    • Year and Date
      2011-05-21
  • [Book] 細胞工学30巻9号特集「Hippo Pathway-癌・細胞死・再生の新たな鍵を握る器官サイズ制御シグナル」「細胞増殖・細胞死制御とHippo pathway : Latsキナーゼを中心に」の項2011

    • Author(s)
      藪田紀一、野島博
    • Total Pages
      7
    • Publisher
      秀潤社
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.biken.osaka-u.ac.jp/lab/molgenet/index.html

URL: 

Published: 2013-06-26  

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