2014 Fiscal Year Annual Research Report
ＭＡＰキナーゼシグナル制御機構の解明とケミカルゲノミクスへの展開
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23390021
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| Research Institution | Kinki University |
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Principal Investigator |
杉浦 麗子 近畿大学, 薬学部, 教授 (90294206)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
喜多 綾子 近畿大学, 薬学部, 助教 (00388498)
村岡 修 近畿大学, 薬学部, 教授 (20142599)
藤原 俊伸 名古屋市立大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (80362804)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | ＭＡＰキナーゼ / 細胞内シグナル伝達 / ケミカルバイオロジー / 分子標的治療薬 / 分裂酵母 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本プロジェクトの目的は、分子遺伝学とゲノム薬理学的手法を駆使することで、ERKのホモログである分裂酵母のPmk1 MAPKシグナル制御機構の解明を行うとともに、MAPKシグナル伝達経路を標的としたケミカルゲノミクスを展開することで、MAPKシグナル伝達阻害薬の探索と創製を行い、抗がん薬開発にむけての知見を蓄積することを目的とする。
今年度は、MAPKとカルシニューリンの拮抗的関係に立脚した独自のゲノム薬理学的手法を用いて、Pmk1 MAPKシグナルの制御に関わる新規遺伝子群として、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼであるCwg2を同定した。さらに、Cwg2が低分子量Gタンパク質であるRho1, Rho4, Rho5のプレニル化と空間的制御を介してPmk1 MAPK経路の活性化を誘導することを明らかにした。さらに、ケミカルゲノミクスの手法を用いて新規免疫抑制薬として臨床応用されているFTY720、およびRapamycinを介する細胞内シグナル伝達経路を明らかにした。具体的にはFTY720が活性酸素を産生し、p38 MAPK経路を活性化すること、p38 MAPK経路をノックアウトした細胞がFTY720に対して強い感受性を示すことを明らかにした。さらに、Rapamycin感受性遺伝子群を網羅的に同定し、tRNA修飾の異常、およびミトコンドリア機能の低下がRapamycin感受性と有意に関連することを報告した。また、独自の手法で同定したMAPKシグナル伝達阻害薬の構造活性相関を行い、より強くMAPKシグナルを阻害できる化合物の創製に成功した。
これらの成果は、MAPKシグナルとカルシニューリン、TOR (target of Rapamycin)を介する細胞内シグナルネットワークを明らかにするのみならず、これらのシグナル伝達経路を標的とした創薬や、治療法の開発に貢献するものである。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] FTY720 stimulated ROS generation and the Sty1/Atf1 signaling pathway in the fission yeast Schizosaccharomyces pombe2014
Author(s)
Kanako Hagihara, Aya Mizukura, Yuki Kitai, Mariko Yao, Kouki Ishida, Tatsuki Kunoh, Ayako Kita, Takashi Masuko, Sumino Matzno, Kenji Chiba, Reiko Sugiura
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Journal Title
Genes to Cells
Volume: 19（4）
Pages: 325-337
DOI
Peer Reviewed
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