2011 Fiscal Year Annual Research Report
塩誘導性キナーゼ2(SIK2)による神経生存制御機構の解明と応用
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23390082
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| Research Institution | 独立行政法人医薬基盤研究所 |
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Principal Investigator |
竹森 洋 独立行政法人医薬基盤研究所, 創薬基盤研究部, プロジェクトリーダー (90273672)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
秦野 修 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (40164850)
北川 一夫 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (70301257)
長岡 康夫 関西大学, 工学部, 教授 (90243039)
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| Keywords | 神経 / 転写 / 活性酸素 / 認知症 / SIK / CREB |
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| Research Abstract |
塩誘導性キナーゼ2(SIK2)のノックアウトマウスが虚血・再灌流障害に耐性を示す事実を得た。また、SIK2はマウスの毛色を支配しており、SIK2阻害化合物投与で毛色を変化させることにも成功した。本研究では、SIK2の虚血障害における役割をさらに解明するとともに、低分子化合物をマウス毛色で評価・スクリーニングし、実際にvivoで効果の高い構造へと修飾する。そして、脳梗塞後の神経保護薬やリハビリ効率促進薬・認知症薬の創薬基盤(評価系とリード化合物の取得)の構築を目的とする。神経において、タンパクを検出できるSIK2標的はTORC1であった。また、毛色を決定するメラニン合成細胞においてもTORC1が優位である。SIK2阻害剤(合成フラボノイド:4MF)を処理したメラニン合成細胞ではTORC1の核内への局在が観察されることからTORC1が活性化していると結論した。TORC1活性化にはcAMPの上昇が伴うことが一般的であるが、4MF処理ではcAMPの上層は観察されない。そのため、SIK2がTORC1を制御(抑制)する主因子であると考える。一方、SIK2はHDACやp300も制御可能であるが、4MFの作用は明確では無かった。特にp300への作用は全く検出されないことから、p300に関する他からの報告は、臓器・細胞特異性も関与した結果と予想される。4MFのvivoでの作用を検討する目的で大量合成を試みたが、十分な量は合成できなかったため、マウスへの類似のフラボノイドの摂取で検証した。その結果、類似フラボノイドの2日間の摂取で神経保護作用を有する分泌因子のBDNFが大脳において有意に誘導された。以上のことから、フラボノイドも摂取させれば、脳に達し有用な作用を発揮すると期待される。また、SIK2に関係する新たな神経失調病態も同定できた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
生理学的解析は概ね順調に進んだが、4MFフラボノイドの量を十分に合成することができなかった。一方で、別の低分子の同定にも成功したことから、計画そのものは大きくは遅れなかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究中に見いだした、SIK2関連神経失調における創薬も視野に入れて、より広い範囲の低分子をスクリーニングする。また、病態発症の分子機構の解明と治療法の開発を目指す。
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Research Products
(18 results)
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[Journal Article] Involvement of SIK3 in glucose and lipid homeostasis in mice2012
Author(s)
Uebi T, Itoh Y, Hatano O, Kumagai A, Sanosaka M, Sasaki T, Sasagawa S, Doi J, Tatsumi K, Mitamura K, Morii M, Aozasa K, Kawamura T, Okumura M, Nakae J, Takikawa H, Fukusato T, Koura M, Nish M, Hamsten A, Silveiral A, Bertorellol AM, Kitagawa K, Nagaoka Y, Kawahara H, Tomonaga T, Naka T, Ikegawa S, Tsumaki N, Matsuda J, Takemori H
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Journal Title
PLoS ONE
Volume: e7(in press)
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Novel repressor regulates insulin sensitivity through interaction with Foxol2012
Author(s)
Nakae J, Cao Y, Hakuno F, Takemori H, Kawano Y, Sekioka R, Abe T, Kiyonari H, Tanaka T, Sakai J, Takahashi SI, Itoh H
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Journal Title
EMBO J
Volume: (in press)
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Carbohydrate metabolism is perturbed in peroxisome deficient hepatocytes due to mitochondrial dysfunction, AMP activated protein kinase (AMPK) activation and peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α (PGC-1α) suppression2011
Author(s)
Peeters A, Fraisl P, Berg S, Themaat E, Kampen A, Rider MH, Takemori H, Dijk K, Veldhoven P, Cameliet P, Baes M
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Journal Title
J.Biol.Chem.
Volume: 268
Pages: 42162-42179
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Salt-inducible kinase 1 influences Na+, K+-ATPase activity in vascular smooth muscle cells and associates with variations in blood pressure2011
Author(s)
Popov S, Silveira A, Wagsater D, Takemori H, Oguro R, Matsumoto S, Sugimoto K, Kamide K, Hirose T, Satoh M, Metoki H, Kikuya M, Ohkubo T, Katsuya T, Rakugi H, Imai Y, Sanchez F, Leosdottir M, Syvanen AC, Hamsten A, Melander O, Bertorello AM
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Journal Title
J Hypertens
Volume: 29
Pages: 2395-2403
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A potent inhibitor of SIK2, 3,3',7-trihydroxy-4'-methoxyflavon (4'-O-methylfisetin), promotes melanogenesis in B16F10 melanoma cells2011
Author(s)
Kumagai A, Horike N, Satoh Y, Uebi T, Sasaki T, Itoh Y, Hirata Y, Uchio-Yamada K, Kitagawa K, Uesato S, Kawahara H, Takemori H, Nagaoka Y
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Journal Title
PLoS ONE
Volume: 6
Pages: e26148
DOI
Peer Reviewed
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