放射線抵抗性がんの克服ー放射線増感性遊走阻害剤の開発

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23390352
• Research Institution: University of the Ryukyus
• Principal Investigator: 石内 勝吾 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10312878)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 長嶺 英樹 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30573331) ; 筒井 正人 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70309962) ; 渡邉 孝 琉球大学, 医学部附属病院, 講師 (90573337)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 神経膠芽腫 / 浸潤性増殖 / 放射線抵抗性 / 重粒子線 / 遊走阻害剤

Outline of Annual Research Achievements

最終年度は前年度の実験の再現実験をまず施行した。被照射細胞から発生する一酸化窒素（ＮＯ）に着目して動物モデルによる解析を施行した。まずＮＯ合成酵素（ＮＯＳ)系完全欠損動物（triple nNOS/iNOS/eNOS-KOマウス）を用いて放射線処理群及び非処理群における海馬組織の変化を焦点に解析した。対照として野生型マウスでも同様の処理を行ったのち、イオン型グルタミン酸受容体GluA1サブユニットの局在をCrosslinking assayにて細胞質と細胞膜に分けて同定した。その結果、野生型マウスでは照射15 min.後から細胞質内GluA1の膜への移動が認められたがＮＯ合成酵素（ＮＯＳ)系完全欠損動物では照射によるこの変化は認められずNOのAMPA受容体サブユニットGluA1 traffickingに及ぼす影響を再現できた。
ヒト臨床検体を用いた解析でも手術に先行して放射線治療を施行した症例のうち（neoadjuvant therapyを受けた症例）照射後1ヶ月以内に摘出された臨床検体1４例用いてiNOS, cGKII, GluA1の同定を免疫組織学的に解析した。その結果術前照射群においてiNOSの発現の有意な増強および cGkIIとGluA1とのcolocalizationが認められた。さらに樹立したCGNH-human glioblatoma cell lineによる脳内移植モデルによる実験からはGluA1のtraffickingを抑制するAMPA拮抗薬を用いることで移植細胞の浸潤性格の減衰に伴い有意な生存期間延長効果が認められたことからAMPA拮抗薬が新規治療剤となる可能性が示唆された。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Effect of caffeine contained in a cup of coffee on microvascular function in healthy subjects. (2015)
  • Author(s): Noguchi K, Matsuzaki T, Sakanashi M, Hamadate N, Uchida T, Kina-Tanada M, Kubota H, Nakasone J, Sakanashi M, Ueda S, Masuzaki H, Ishiuchi S, Ohya Y, Tsutsui M.
  • Journal Title: J Pharmacol Sci. Volume: 127(2) Pages: 217-22
  • DOI: 10:1016/j.jphs.2015.01.003.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] γ-Oryzanol Protects Pancreatic β-Cells Against Endoplasmic Reticulum Stress in Male Mice. (2015)
  • Author(s): Kozuka C, Sunagawa S, Ueda R, Higa M, Tanaka H, Shimizu-Okabe C, Ishiuchi S, Takayama C, Matsushita M, Tsutsui M, Miyazaki J, Oyadomari S, Shimabukuro M, Masuzaki H.
  • Journal Title: Endocrinology. Volume: 156(4) Pages: 1242-50
  • DOI: 10.1210/en.2014-1748.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Identification of a novel cell-penetrating peptide targeting human glioblastoma cell lines as a cancer-homing transporter. (2015)
  • Author(s): Higa M, Katagiri C, Shimizu-Okabe C, Tsumuraya T, Sunagawa M, Nakamura M, Ishiuchi S, Takayama C, Kondo E, Matsushita M.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 457(2) Pages: 206-12
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.12.089
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Progression of cerebellar chronic encapsulated expanding hematoma during late pregnancy after gamma knife radiosurgery for arteriovenous malformation. (2014)
  • Author(s): Watanabe T, Nagamine H, Ishiuchi S.
  • Journal Title: Surg Neurol Int. Volume: 5 Pages: S575-9
  • DOI: 10.4103/2152-7806.148054.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Development of an experimentally useful model of acute myocardial infarction: 2/3 nephrectomized triple nitric oxide synthases-deficient mouse. (2014)
  • Author(s): Uchida T, Furuno Y, Tanimoto A, Toyohira Y, Arakaki K, Kina-Tanada M, Kubota H, Sakanashi M, Matsuzaki T, Noguchi K, Nakasone J, Igarashi T, Ueno S, Matsushita M, Ishiuchi S, Masuzaki H, Ohya Y, Yanagihara N, Shimokawa H, Otsuji Y, Tamura M, Tsutsui M.
  • Journal Title: J Mol Cell Cardiol. Volume: 77 Pages: 29-41
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2014.09.021.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Usefulness of the apparent diffusion coefficient (ADC) for predicting the consistency of intracranial meningiomas. (2014)
  • Author(s): Yogi A, Koga T, Azama K, Higa D, Ogawa K, Watanabe T, Ishiuchi S, Murayama S.
  • Journal Title: Clin Imaging. Volume: 38 Pages: 802-7
  • DOI: 10.1016/j.clinimag.2014.06.016.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Enhanced expression of proapoptotic and autophagic proteins involved in the cell death of glioblastoma induced by synthetic glycans. (2014)
  • Author(s): Faried A, Arifin MZ, Ishiuchi S, Kuwano H, Yazawa S.
  • Journal Title: J Neurosurg. Volume: 120 Pages: 1298-308
  • DOI: 10.3171/2014.1.JNS131534.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 神経膠芽腫に対するAktを標的とした分子標的療法。 (2014)
  • Author(s): 渡邉 孝, 菅原健一, 長嶺英樹, 石内勝吾
  • Journal Title: 琉球医学会雑誌 Volume: 33(1-3) Pages: 1-8
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Hyperbaric oxygenation treatment improves radioresponse in glioblastoma xenograft mouse model. (2015)
  • Author(s): Katagiri C, Matsushita M, Ishiuchi S.
  • Organizer: The 5th International Society of Radiation Neurobiology Conference, 2015
  • Place of Presentation: Takasaki City Gallery
  • Year and Date: 2015-02-21
• [Presentation] 神経線維腫症1型に合併した椎骨動静脈瘻の治療1例 (2014)
  • Author(s): 田村貴光
  • Organizer: 第30回日本脳神経血管内治療学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2014-12-04
• [Presentation] 先天性第XI因子欠損症を合併した中心前回膠芽腫の一例 (2014)
  • Author(s): 菅原健一、金城雄生、小林繁貴、長嶺英樹、外間洋平、宮城智央、田村貴光、渡邉 孝、石内勝吾
  • Organizer: 第32回日本脳腫瘍学会学術集会
  • Place of Presentation: シェラトン・グランデ・トーキョーベイ・ホテル（舞浜）
  • Year and Date: 2014-11-30
• [Presentation] Balloon occlusion test in carotid body tumors (2014)
  • Author(s): 田村貴光
  • Organizer: 第73回日本脳神経外科学会学術総会
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル高輪
  • Year and Date: 2014-10-11
• [Presentation] 中枢神経系への放射線照射によって生じる高次機能障害の評価及び予防法 (2014)
  • Author(s): 石内勝吾
  • Organizer: 第73回日本脳神経外科学会学術総会
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル高輪
  • Year and Date: 2014-10-10
• [Presentation] 3次元CG支援による脳神経外科 (2014)
  • Author(s): 宮城智央, 小林繁貴, 金城雄生, 長嶺英樹, 外間洋平, 西村正彦, 田村貴光, 菅原健一, 渡邉孝, 石内勝吾
  • Organizer: 第73回日本脳神経外科学会学術総会
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル高輪
  • Year and Date: 2014-10-10
• [Presentation] 脳科学に基づいた脳神経外科学の発展をめざして (2014)
  • Author(s): 石内勝吾
  • Organizer: 第8回奈良脳腫瘍研究会
  • Place of Presentation: スイス南海大阪
  • Year and Date: 2014-10-03
  • Invited
• [Presentation] 中枢神経系への放射線照射によって生じる高次機能障害の評価及びその予防法 (2014)
  • Author(s): 石内勝吾
  • Organizer: 第36回日本生物学的精神医学会 第57回日本神経化学会
  • Place of Presentation: 奈良県新公会堂
  • Year and Date: 2014-09-30
  • Invited
• [Presentation] 神経幹細胞とグリオーマー遺伝子から疾患までの垂直的統合研究 (2014)
  • Author(s): 石内勝吾
  • Organizer: 第16回 ブレインサイエンス研究会｢分子を基盤とした神経機能と病態」
  • Place of Presentation: 沖縄かりゆしアーバンリゾート・ナハ
  • Year and Date: 2014-06-28
  • Invited
• [Presentation] 脳科学に基づいた脳神経外科学の発展をめざして (2014)
  • Author(s): 石内勝吾
  • Organizer: 群馬大学医学部脳神経外科同門会講演
  • Place of Presentation: マーキュリーホテル前橋
  • Year and Date: 2014-06-21
  • Invited