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2013 Fiscal Year Annual Research Report

鉄の酸化ストレスによる子宮内膜症のがん化機序の解明とモデル動物の樹立

Research Project

Project/Area Number 23390391
Research InstitutionNara Medical University

Principal Investigator

小林 浩  奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (40178330)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 重富 洋志  奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (20433336)
春田 祥治  奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (30448766)
吉田 昭三  奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (40347555)
吉澤 順子  奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (80526723)
Project Period (FY) 2011-04-01 – 2014-03-31
Keywords子宮内膜症 / 癌化
Research Abstract

子宮内膜症特異的転写因子HNF-1betaの発現を修飾する薬剤によるがん細胞機能評価を行った。HNF-1betaを直接抑制するあるいはその下流遺伝子発現を抑制する薬剤、試薬を培養細胞に添加しその増殖能、浸潤能、アノイキス抵抗性、抗がん剤耐性の変化を比較した。HNF-1beta下流遺伝子であるChk1を抑制するインヒビターによる抗癌活性の増強を確認した。
発がん関連遺伝子(PPP2R1A、ARID1A、PIK3CA 、KRAS、MAPK、PTEN)発現を調節する因子の網羅的解析を行った。その結果、これらの遺伝子変異を惹起する鉄はFe2+であり、オキシヘモグロビンの自動酸化、一部フェントン反応に依存していた。酸化ストレスが過剰に亢進している細胞は細胞死を招くが、抗酸化ストレスが発現した細胞は細胞死を免れ、遺伝子不安定性を持ったまま生存することにより癌化することが判明した。
明細胞腺癌の発がんにはクロマチン再構築異常に伴う発がん遺伝子変化が強く関与している。この現象を培養細胞で再現するために、ヒト不死化卵巣表層上皮細胞OSE・明細胞腺癌細胞ES2(HNF-1beta非発現)に「鉄」を添加し、ARID1A遺伝子突然変異の確認、抗8-oxoG抗体による酸化修飾ゲノムDNAの解析、免疫沈降によるクロマチン再構築応答実験を行っている。現在継続実験中である。
遺伝子操作によらない子宮内膜症がん化モデル動物の確立を検討した。C57BL/6マウスに持続的酸化ストレス状態を再現するため、約3か月間連日腹腔内「鉄」(フェジンまたはFe-NTA(硝酸第二鉄九水和物+ニトリロ二酢酸二ナトリウム))を注入し、卵巣がん、腎がん、腹膜中皮腫の発生を観察する。マウスでは悪性中皮腫や腎癌が先に発生するため、卵巣癌が発生する前に他癌死するため卵巣がん発生は確認できなかった。モデル動物を変更する予定である。

Current Status of Research Progress
Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (11 results)

All 2014

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results) Presentation (5 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Fetal programming theory: Implication for the understanding of endometriosis.2014

    • Author(s)
      Kobayashi H, Iwai K, Niiro E, Morioka S, Yamada Y.
    • Journal Title

      Hum Immunol.

      Volume: 75 Pages: 208-217

    • DOI

      10.1016/j.humimm.2013.12.012.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Pathogenesis of endometriosis: the role of initial infection and subsequent sterile inflammation2014

    • Author(s)
      Kobayashi H, Higashiura Y, Shigetomi H, Kajihara H.
    • Journal Title

      Mol Med Rep.

      Volume: 9 Pages: 9-15

    • DOI

      none

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Understanding the role of epigenomic, genomic and genetic alterations in the development of endometriosis(Review)2014

    • Author(s)
      Kobayashi H, Imanaka S, Nakamura H, Tsuji A.
    • Journal Title

      Molecular Medicine Reports

      Volume: 9 Pages: 1483-1505

    • DOI

      none

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Genes Downregulated in Endometriosis Are Located Near the Known Imprinting Genes.2014

    • Author(s)
      Kobayashi H, Higashiura Y, Koike N, Akasaka J, Uekuri C, Iwai K, Niiro E, Morioka S, Yamada Y.
    • Journal Title

      Reprod Sci.

      Volume: 未定 Pages: 未定

    • DOI

      none

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Towards an understanding of the molecular mechanism of endometriosis: unbalancing epithelial-stromal genetic conflict.2014

    • Author(s)
      Kobayashi H, Uekuri C, Shigetomi H.
    • Journal Title

      Gynecol Endocrinol.

      Volume: 30 Pages: 7-15.

    • DOI

      none

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] チョコレート嚢胞の癌化機序解明とその早期発見法の確立2014

    • Author(s)
      吉元千陽
    • Organizer
      第19回生殖医学フォーラム
    • Place of Presentation
      山口
    • Year and Date
      20140509-20140510
  • [Presentation] Investigation into the role of Hepatocyte Nuclear Factor-1 beta on cell cycle checkpoint in clear cell adenocarcinoma of the ovary.2014

    • Author(s)
      Uekuri C, Shigetomi H, Kanayama S, Kawaguchi R, Yoshida S, Furukawa N, Oi H, Kobayashi H, Sudo T.
    • Organizer
      2013 Annual Congress of Taiwan Association of Obstetrics and Gynecology(The 3rd International Symposium of Taiwan Association of Obstetrics and Gynecology)International Symposium (II)
    • Place of Presentation
      台湾
    • Year and Date
      20140508-20140509
  • [Presentation] 子宮内膜症性囊胞におけるCD44v9 の発現と活性酸素抵抗性2014

    • Author(s)
      重富洋志、植栗千陽、伊東史学、棚瀬康仁、春田祥治、金山清二、川口龍二、吉田昭三、古川直人、大井豪一、小林 浩、須田 保.
    • Organizer
      第66回日本産科婦人科学会学術講演会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20140418-20140420
  • [Presentation] 当科におけるジエノゲスト療法の有用性に関する検討2014

    • Author(s)
      吉田昭三、中村春樹、森岡佐知子、伊東史学、棚瀬康仁、春田祥治、金山清二、川口龍二、古川直人、大井豪一、小林 浩.
    • Organizer
      第66回日本産科婦人科学会学術講演会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20140418-20140420
  • [Presentation] 嚢胞性腫瘤の結節性所見を検証する2014

    • Author(s)
      棚瀬康仁、森岡佐知子、伊東史学、春田祥治、金山清二、川口龍二、吉田昭三、古川直人、大井豪一、小林 浩.
    • Organizer
      第35回日本エンドメトリオーシス学会
    • Place of Presentation
      鹿児島
    • Year and Date
      20140105-20140106
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 子宮内膜症性卵巣嚢胞が癌化している可能性を判定するためのデータ取得方法、およびその診断装置2014

    • Inventor(s)
      小林 浩、植栗千陽、高濱潤子、岩渕拓也
    • Industrial Property Rights Holder
      小林 浩、植栗千陽、高濱潤子、岩渕拓也
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      特願2014-070166
    • Filing Date
      2014-03-28

URL: 

Published: 2015-05-28  

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