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2012 Fiscal Year Annual Research Report

性差に起因する自己免疫疾患発症機序の解明

Research Project

Project/Area Number 23390429
Research InstitutionThe University of Tokushima

Principal Investigator

新垣 理恵子  徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 助教 (00193061)

Project Period (FY) 2011-04-01 – 2014-03-31
Keywords自己免疫疾患 / 性差 / シェーグレン症候群 / 性ホルモン / Th17細胞 / エストロゲン / 唾液腺 / Treg細胞
Research Abstract

多くの自己免疫疾患には女性優位に発症するという性差が見られ、病態形成にエストロゲンの関与が指摘されている。特にシェーグレン症候群(SS)は閉経期前後の女性を中心に最も女性優位に発症する疾患であることから、申請者らはシェーグレン症候群動物モデルを用いてエストロジェン欠乏が引き起こす自己免疫疾患発症機構の解明に取り組んできた。本研究では性ホルモンが免疫応答制御に及ぼす作用の分子機構を解明することによって、女性優位の自己免疫疾患を根治する革新的治療法や予防法の確立を目的として実施する。
B6マウスに卵巣摘出によるエストロジェン欠乏を誘導すると、SSの標的臓器である顎下腺・涙腺組織でのアポトーシス増大が認められ、このアポトーシス誘導がSS発症に関与することを私達は報告してきた。しかしB6マウスでは、炎症細胞浸潤を認めることができない。そこでSSモデルマウスであるNODマウスに卵巣摘出を施すと唾液腺への炎症細胞浸潤は未処置群に比較して早期に出現しその程度も増悪することを確認した。唾液腺浸潤T細胞のサブセットを解析するとIFN-γ産生Th1細胞およびIL-17産生Th17細胞が優位に増加していた。NOD/scidマウスへのNODリンパ球移入による糖尿病誘導はよく用いられる技術であるが、SSに関しては報告がない。そこでNOD/scidマウスへNODマウスの頸部リンパ節リンパ球移入によるSS様病態誘導系を確立し、さらにNOD/scidに卵巣摘出を施してから、移入実験を実施するとより強い病態悪化が観察された。これらの結果から移入するリンパ球をTreg細胞除去細胞群、Th17誘導T細胞群などで実施して、発症にかかわる細胞サブセットを絞り込むことができると考えている。これらの解析のためにエストロゲン合成酵素であるアロマターゼKOマウスをNODへバッククロスしたマウス等を作成中である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

自己免疫疾患は免疫調節のバランスがくずれ、自己に対して免疫応答を引き起こすことにより発症する疾患であり、近年、罹患率は上昇傾向にある。このような自己免疫疾患の大きな特徴はその殆どが加齢に伴って発症し、閉経期以降の女性に優位に発症することであり、自己免疫疾患発症に性ホルモンの影響が大きいと考えられる。申請者らは、最も女性優位に発症するシェーグレン症候群を代表的疾患として位置づけ、女性ホルモンと自己免疫疾発症との関わりを解明することを目的とした。
エストロゲン欠乏による自己免疫疾患発症メカニズムを解析するにあたり、T細胞だけではなく標的臓器の解析も必須である。そこで炎症浸潤が起きないB6マウスの卵巣摘出群とSham群、炎症浸潤が増強されるNODマウスの卵巣摘出群とSham群の唾液腺病態変化をマイクロアレイ遺伝子発現解析することよって、B6群からは唾液細胞の分子動態が、NOD群からは浸潤T細胞を含む唾液腺での分子動態を解析することが可能である。解析の結果、ケモカインCCL5や制御性T細胞のマスター転写因子であるFoxp3が、エストロゲン欠乏依存性に特徴ある動態を示すことを認めた。エストロゲン欠乏に依存して発現増強あるいは減少するこれらの分子について、ヒト唾液腺細胞株や初代培養唾液腺細胞またT細胞を用いてSS発症への関与のメカニズムについてさらに詳細な検討が必要であるが、いくつかの候補分子がピックアップできたことにより、本年度の実施計画は概ね達成できたと考えている。さらに複数の病態の異なるSSモデルマウスを使用して得られた結果を総合的に解析することにより、エストロゲン欠乏による標的臓器の病態変化および炎症浸潤細胞を誘導するメカニズムを明らかにしていきたいと考えている。

Strategy for Future Research Activity

自己免疫疾患病態発症メカニズムを解析するにあたり、免疫担当細胞と標的臓器細胞の相互作用は非常に重要であり、現在でもなぜ臓器特異的な自己免疫疾患が発症するのか等、明らかにされていない点が多い。エストロゲンは標的臓器と免疫担当細胞の両方に大きく影響するホルモンである。私達はエストロゲン欠乏により唾液腺・涙腺特異的にアポトーシスが誘導され、標的臓器局所でのMHCクラスII発現の増大等を今までに確認している。一方で、自己免疫疾患発症におけるエストロゲン欠乏によるT細胞の動態を解析し、所属リンパ節や唾液腺浸潤T細胞ではTh1およびTh17細胞が増加していることを見出し、NOD/scidマウスへのこれらのT細胞移入実験により、病態発症に関わる免疫担当細胞サブセットを明らかにしていきたいと考えている。同時に、唾液腺細胞やT細胞におけるエストロゲン欠乏に依存したケモカインおよびケモカインレセプターの挙動を詳細に検討し、標的臓器細胞へT細胞が浸潤するメカニズムについてトランスウェル移動アッセイを利用して検討したいと考えている。臓器細胞と免疫担当細胞の相互作用の解析の結果は、エストロゲン欠乏依存性のSS発症メカニズム解明に大きく寄与できると考えている。

  • Research Products

    (16 results)

All 2013 2012 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (13 results)

  • [Journal Article] Induction of Rapid T Cell Death and Phagocytic Activity by Fas-Deficient lpr Macrophages.2013

    • Author(s)
      Ritsuko Oura, Rieko Arakaki, Akiko Yamada, Yasusei Kudo, Eiji Tanaka, Yoshio Hayashi and Naozumi Ishimaru
    • Journal Title

      The Journal of Immunology

      Volume: 190 Pages: 578-585

    • DOI

      10.4049/jimmunol.1103794

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Targeting IL-1 in Sjogren's syndrome.2013

    • Author(s)
      山田安希子 他
    • Journal Title

      Expert opinion on therapeutic targets

      Volume: 17 Pages: 393-401

    • DOI

      10.1517/14728222.2013.754427

  • [Journal Article] Fas-Independent T-Cell Apoptosis by Dendritic Cells Controls Autoimmune Arthritis in MRL/lpr Mice2012

    • Author(s)
      Takashi Izawa, Tomoyuki Kondo, Mie Kurosawa, Ritsuko Oura, Kazuma Matsumoto, Eiji Tanaka, Akiko Yamada, Rieko Arakaki, Yasusei Kudo, Yoshio Hayashi and Naozumi Ishimaru
    • Journal Title

      PLoS ONE

      Volume: Vol.7, No.12 Pages: e48798

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0048798

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] The dysfunction of the aromatase worsens the pathogenesis of Sjogren's syndrome.2012

    • Author(s)
      岩浅亮彦 他
    • Organizer
      日本免疫学会
    • Place of Presentation
      神戸ポートピアホテル(兵庫県)
    • Year and Date
      20121205-20121207
  • [Presentation] Functional defect of Foxp3+Treg cells in Sjogren's syndrome.2012

    • Author(s)
      山田安希子 他
    • Organizer
      日本免疫学会
    • Place of Presentation
      神戸ポートピアホテル(兵庫県)
    • Year and Date
      20121205-20121207
  • [Presentation] Analysis of infiltrating immune cells in the target tissues of murine models for Sjogren's syndorome.2012

    • Author(s)
      黒澤実愛 他
    • Organizer
      日本免疫学会
    • Place of Presentation
      神戸ポートピアホテル(兵庫県)
    • Year and Date
      20121205-20121207
  • [Presentation] エストロゲン欠乏によって増悪されるシェーグレン症候群病態へのTh17細胞の関与

    • Author(s)
      新垣理恵子 他
    • Organizer
      第54回日本歯科基礎医学会学術大会・総会
    • Place of Presentation
      奥羽大学 (福島県)
  • [Presentation] シェーグレン症候群モデルマウスを利用したレバミピド点眼投与による病態抑制機序の解明

    • Author(s)
      新垣理恵子 他
    • Organizer
      第101回日本病理学会
    • Place of Presentation
      京王プラザホテル (東京都)
  • [Presentation] シェーグレン症候群における制御性T細胞の役割

    • Author(s)
      山田安希子 他
    • Organizer
      第101回日本病理学会
    • Place of Presentation
      京王プラザホテル(東京都)
  • [Presentation] Fas分子を介したマクロファージによる末梢T細胞の維持機構

    • Author(s)
      大浦律子 他
    • Organizer
      第101回日本病理学会
    • Place of Presentation
      京王プラザホテル(東京都)
  • [Presentation] 自己免疫疾患におけるCCR7を介した制御性T細胞のパトローリング機能

    • Author(s)
      石丸直澄 他
    • Organizer
      第101回日本病理学会
    • Place of Presentation
      京王プラザホテル(東京都)
  • [Presentation] Pathological Analysis of Autoimmunity in NF-B1KO/LPR mice.

    • Author(s)
      大浦律子 他
    • Organizer
      8th International Congress on Autoimmunity
    • Place of Presentation
      Palacic de Exposiciones y Congresos de Granada(スペイン)
  • [Presentation] Cathepsin L inhibition prevents murine autoimmune diabetes via suppression of CD8+T cell activity.

    • Author(s)
      山田安希子 他
    • Organizer
      8th International Congress on Autoimmunity
    • Place of Presentation
      Palacic de Exposiciones y Congresos de Granada(スペイン)
  • [Presentation] シェーグレン症候群発症機序におけるアロマターゼの役割

    • Author(s)
      岩浅亮彦 他
    • Organizer
      第31回分子病理学研究会
    • Place of Presentation
      恵那峡グランドホテル (岐阜県)
  • [Presentation] シェーグレン症候群における制御性T細胞の役割

    • Author(s)
      山田安希子 他
    • Organizer
      第21回日本シェーグレン症候群学会
    • Place of Presentation
      ウエスティン都京都ホテル(京都府)
  • [Presentation] An Effective Therapy of Ocular Lesions in a Murine Model for Sjogren's Syndorome by Eye Drop Administration of Rebamipide.

    • Author(s)
      新垣理恵子 他
    • Organizer
      日本免疫学会
    • Place of Presentation
      神戸ポートピアホテル(兵庫県)

URL: 

Published: 2014-07-24  

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