細胞内蛋白質輸送の異常によって生じる神経変性機構

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23500401
• Research Institution: Toho University
• Principal Investigator: 曽根 雅紀 東邦大学, 理学部, 准教授 (00397548)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田村 拓也 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (80396647)
• Keywords: ショウジョウバエ / 神経変性 / 神経変性疾患 / アルツハイマー病 / 認知症 / 細胞内タンパク質輸送

Research Abstract

細胞膜上に局在するタンパク質や、分泌タンパク質を、合成部位である粗面小胞体から適切な目的部位へ輸送するための細胞内タンパク質小胞輸送のメカニズムは、精密な制御を受ける重要な細胞メカニズムであることが明らかにされてきている。本研究では、細胞内タンパク質輸送異常が、神経細胞の異常な状態である神経変性・神経変性疾患においていかなる役割を果たすのかを明らかにすることを目指している。本年度はこれまでに引き続き、われわれが独自に開拓してきた独自の手がかりである、yata遺伝子（アルツハイマー病原因分子であるアミロイド前駆体タンパク質の細胞内輸送調節分子）および前頭側頭型認知症原因分子（小胞体上の輸送調節部位で機能する分子）の変異体について、主にショウジョウバエモデルを用いて、遺伝学的解析および分子機能解析を行った。われわれは、yataヌル変異体の複眼と脳における表現型を、光学顕微鏡および電子顕微鏡レベルで、詳細に解析した。その結果、yata変異体ヌル変異体においては、赤眼（野生型）のバックグラウンドと比較して、白眼（white変異）のバックグラウンドにおいては、空胞形成を含む顕著な進行性異常が生じることを見出した。さらに、その微細形態を電子顕微鏡を用いて観察することによって、異常な細胞内小器官の蓄積が生じていることを見出した。また、ヒトアルツハイマー病原因分子をショウジョウバエにおいて発現誘導したアルツハイマー病モデルショウジョウバエの表現型に対して、yata変異が修飾効果を示すことを見出した。前頭側頭型認知症原因分子において、発生期の脳に形態的な異常が生じていることを見出し、この表現型について組織標本および共焦点レーザー顕微鏡を用いて表現型解析を行った。

Research Products

• [Journal Article] Systems biology analysis of Drosophila in vivo screen data elucidates core networks for DNA damage repair in SCA1. (2014)
  • Author(s): Sam S. Berclay, Takuya Tamura, Hikaru Ito, Kyota Fujita, Kazuhiko Tagawa, Teppei Shimamura, Asuka Katsuta, Hiroki Shiwaku, Masaki Sone, Seiya Imoto, Satoru, Hitoshi Okazawa
  • Journal Title: Human Molecular Genetics Volume: 23 Pages: 1345-1364
  • DOI: doi: 10.1093/hmg/ddt524.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A functional deficiency of TERA/VCP/p97 contributes to impaired DNA repair in multiple polyglutamine diseases. (2013)
  • Author(s): K Fujita, Y Nakamura, T Oka, H Ito, T Tamura, K Tagawa, T Sasabe, A Katsuta, K Motoki, H Shiwaku, M Sone, C Yoshida, M Katsuno, Y Eishi, M Murata, JP Taylor, EE Wanker, K Kono, S Tashiro, G Sobue, AR La Spada, H Okazawa
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 4 Pages: 1816
  • DOI: doi: 10.1038/ncomms2828.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sox2 transcriptionally regulates Pqbp1, an Intellectual Disability-Microcephaly causative gene, in neural stem progenitor cells. (2013)
  • Author(s): 2. Chen Li, Hikaru Ito, Kyota Fujita, Hiroki Shiwaku, Yunlong Qi, Kazuhiko Tagawa, Takuya Tamura, Hitoshi Okazawa
  • Journal Title: PLoS One Volume: 8 Pages: e68627
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0068627
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Genetic analysis of the Drosophila yata gene that controls intracellular trafficking of Amyloid precursor protein.
  • Author(s): Masaki Sone, Mami Shiohara
  • Organizer: Neuroscience 2013 (Society for neuroscience annual meeting)
  • Place of Presentation: アメリカ合衆国：San Diego Convention Center
• [Presentation] 複数のポリグルタミン病におけるTERA/VCP/p97のDNA損傷修復機能不全
  • Author(s): 藤田慶大、中村蓉子、岡努、伊藤日加瑠、田村拓也、田川一彦、笹邊俊和、勝田明寿香、本木和美、塩飽裕紀、曽根雅紀、吉田千里、岡澤均
  • Organizer: 第36回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場、神戸国際展示場、神戸ポートピアホテル （兵庫県神戸市）
• [Presentation] 脊髄小脳変性症1型におけるDNA損傷修復遺伝子の効果：in vivo screeningによる解析
  • Author(s): 田村拓也、Sam S. Barclay、藤田慶太、伊藤日加瑠、本木和美、島村徹平、田川一彦、勝田明寿香、曽根雅紀、井元清哉、宮野悟、岡澤均
  • Organizer: 第54回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム （東京都千代田区）
• [Presentation] Causative pathway underlying in spinocerebellar ataxia type 1
  • Author(s): Takuya Tamura, Sam S. Barclay, Kyota Fujita, Hikaru Ito, Kazumi Motoki, Teppei Shimamura, Kazuhiko Tagawa, Asuka Katsuta, Masaki Sone, Seiya Imoto, Satoru Miyano, Hitoshi Okazawa
  • Organizer: 第36回日本神経科学大会・第56回日本神経化学会大会・第23回日本神経回路学会大会合同年会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館 （京都府京都市）
• [Presentation] 脊髄小脳失調症1型 の病態を制御するDNA損傷修復機構
  • Author(s): 田村 拓也、Barclay S Sam、藤田 慶太、伊藤 日加瑠、本木 和美、島村 徹平、田川 一彦、勝田 明寿香、曽根 雅紀、井元 清哉、宮野 悟、岡澤 均
  • Organizer: 第6回CBIR若手インスパイアシンポジウム
  • Place of Presentation: 東京医科歯科大学 （東京都文京区）
• [Presentation] 複数のポリグルタミン病におけるTERA/VCP/p97のDNA損傷修復機能不全
  • Author(s): 藤田慶大、中村蓉子、岡努、伊藤日加瑠、田村拓也、田川一彦、笹邊俊和、勝田明寿香、本木和美、塩飽裕紀、曽根雅紀、吉田千里、岡澤均
  • Organizer: 第6回CBIR若手インスパイアシンポジウム
  • Place of Presentation: 東京医科歯科大学 （東京都文京区）
• [Presentation] TERA/VCP/p97のDNA修復機能不全は複数の神経変性疾患に関与する
  • Author(s): 藤田慶大、中村蓉子、岡努、伊藤日加瑠、田村拓也、田川一彦、岡澤均
  • Organizer: 第32回日本認知症学会学術集会
  • Place of Presentation: キッセイ文化ホール・松本市総合体育館 （長野県松本市）
• [Presentation] 神経変性疾患モデルショウジョウバエを用いたバイオインフォマティック解析
  • Author(s): 田村拓也
  • Organizer: 第6回高次分子機能研究会
  • Place of Presentation: 軽井沢ホテル （長野県軽井沢町）