2012 Fiscal Year Research-status Report
複素環の特性を利用した環境調和型高効率的有機合成反応の開発とその応用
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23590031
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| Research Institution | Mukogawa Women's University |
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Principal Investigator |
川崎 郁勇 武庫川女子大学, 薬学部, 准教授 (00234055)
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| Keywords | 複素環化合物 / 有機合成反応 / リサイクル / 環境調和型 / 触媒的不斉水素移動型還元反応 |
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| Research Abstract |
含窒素複素環の窒素原子が四級塩化された構造をもつ新規キラルイオン性リガンドとなる種々のイオン化合物を合成し、ルテニウムおよび水素源としてギ酸を用いた触媒的不斉水素移動型還元反応 (CATH) による、プロキラルケトンの不斉還元をおこなうことにより、触媒活性および性能を評価した。その結果、1-[4-[4-[[[(1S,2S)-2-amino-1,2-diphenylethyl]amino]sulfonyl]phenoxy]butyl]-3-methyl-1H-imidazolium mono(trifluoroacetate) salt with trifluoroacetic acid が最も良好な触媒活性を有しており、CATHが良好に進行することを見出した。本CATH反応系はイオン液体を反応媒体とすることで、反応系を繰り返し再利用できる再利用可能なCATH (RCATH) への展開が可能であった。このことによって、複素環の特性を利用した環境調和型有機合成反応の開発に成功した。
これらの結果をもとに、上記反応条件を用いる、医薬品等の薬学的に有用な化合物の合成のための応用研究を行った。すなわち、光学活性な医薬品の合成の目的のために、標的化合物を現在臨床ではラセミ体で使用されている、喘息治療薬の光学活性体の合成への適応の拡大を検討した。
喘息治療薬テルブタリンの合成前駆体であるレゾルシノール誘導体の水酸基部分に種々の置換基をもつ、アリールクロロメチルケトン類を合成し、本RCATHを適応すると、比較的良好に光学活性第二級アルコールが得られることが分かった。また、この光学活性第二級アルコールから光学活性テルブタリンへと導くことも可能であった。
上記二つの研究成果は、今後さらに精査する必要があるものの、現段階では平成24年度予定していた研究目的を概ね達成できたと考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初予定した研究計画によると、平成23年度に次の二つ (1) キラルイオン性リガンドを含む反応活性触媒をリサイクル使用する RCATH 反応系において、生成物の化学収率・光学純度、そして再利用効率において、より優れた反応の条件を見出すための検討を行う。(2) 種々のイオン化合物を合成し、それらのCATH (RCATH) 反応系における、反応触媒としての活性を評価する、を実施する予定であった。その結果、含窒素複素環の窒素原子が四級塩化された構造をもつ新規キラルイオン性リガンドとなる種々のイオン化合物を合成し、それらを用いるRCATHが良好に進行することを見出すことができた。ことによって、複素環の特性を利用した環境調和型有機合成反応により、効率的にキラル2級アルコールを得る方法の開発に成功した。
平成24年度以降に、上記のキラル2級アルコール合成の実験結果を光学活性な薬理活性化合物の合成に応用を目指すとしていた。その結果、喘息治療薬の薬理活性本体である光学活性体の合成への適応が可能であることを見出し、喘息患者のQOL (生活の質) の向上に寄与できる可能性を示した。キラル2級アルコールは、抗喘息薬以外にも、例えば鎮痙剤、抗真菌薬、鎮咳薬、抗生物質、心機能改善薬、昇圧剤、血管収縮薬、抗マラリア薬等極めて多岐に亘る医薬品の構成部分および合成中間体となり得るため、広い応用が期待できる。
上記二つの研究成果は、今後さらに精査する必要があるものの、現段階では平成23および24年度予定していた研究目的を概ね達成できたと評価される。
なお、本研究成果は平成24年度の研究成果公表として、62回日本薬学会近畿支部大、30回メディシナルケミストリーシンポジウム、日本薬学会第133年会等で公表した。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成25年度は、平成24年度までに得られた成果、すなわち (1) キラルイオン性リガンド 4 を含む反応活性触媒をリサイクル使用する RCATH 反応系において、生成物の化学収率・光学純度、そして再利用効率において、より優れた反応の条件を見出すための検討を行う。(2) 種々のイオン化合物を合成し、それらのCATH (RCATH) 反応系における、反応触媒としての活性を評価する、を継続して実施し、より優れた環境調和型高効率的有機合成反応のとなることを目指す。(3) これら(1)および(2)の方法を薬学的に有用な化合物の合成に応用する。
上記 (1) ～(3) の実験結果をもとに、RCATHでの反応系において、生成物の化学収率、光学純度、そしてリサイクル効率によって活性触媒の IL 層への固定化能の三つの観点から評価を行い、より広範な基質に対応しうる条件を検討する。さらに、医薬品等の薬学的に有用な化合物の合成に、これらの反応系を適応し、既存の合成法と、費用・環境負荷等の面から優劣を比較する。
平成25年度は、このキラル2級アルコールの高効率的な不斉合成反応を精査するとともに、医薬品の薬理活性鏡像異性体の重要合成中間体の合成に広く応用を検討する予定である。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
次年度研究費内訳は、間接経費300,000円、直接経費1,000,000円である。このうち、直接経費1,000,000円から、合成試薬、反応溶媒、有機溶媒、ガラス器具等の消耗品に700,000円を、研究成果公表、共同研究の実施等の旅費・その他として300,000円を使用することを計画している。
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[Journal Article] Preparation of benzo[b]furans having five-membered heterocycles at the 2-position and 2-(4-alkylcarbamoylbuta-1,3-dienyl)benzo[b]furans, and their cysteinyl leukotriene receptor (cysLT1, cysLT2) inhibitory activity2012
Author(s)
Yukiko Akai, Yukako Tabuchi, Kumiko Ando, Azusa Ito, Yoko Sakata, Ikuo Kawasaki, Takahiro Ohishi, Masayuki Yamashita, Shunsaku Ohta, Kiyoharu Nishide, Yoshitaka Ohishi
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Journal Title
Chem. Pharm. Bull.
Volume: 60
Pages: 1461-1467
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Synthesis of (±)-8-deisopropyladunctin B2012
Author(s)
S. Nomura, K. Arimitsu, S. Yamaguchi, Y. Kosuga, Y. Kakimoto, T. Komai, K. Hasegawa, A. Nakanishi, T. Miyoshi, H. Iwasaki, M. Ozeki, Ikuo Kawasaki, A. Kurume, S. Ohta, M. Yamashita
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Journal Title
Chem. Pharm. Bull
Volume: 60
Pages: 94-103
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] 1,2-Bis(arylseleno)alkenes の酸化-Selenoxideの脱離メカニズムの検討-2012
Author(s)
田渕裕佳子, 多羅尾あさみ, 杉本衣梨, 南前奈美, 石田久美, 太田千絢, 清水友香, 内本ひとみ, 川崎郁勇, 西出喜代治
Organizer
62回日本薬学会近畿支部大会
Place of Presentation
西宮市
Year and Date
20121020-20121020
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