2014 Fiscal Year Annual Research Report
ポリグルタミン病における小胞体分子シャペロン発現調節機構の解析と治療への応用
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23590094
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| Research Institution | Kyoto Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
山岸 伸行 京都薬科大学, 薬学部, 准教授 (60298685)
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| Project Period (FY) |
2011-04-28 – 2015-03-31
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| Keywords | 小胞体分子シャペロン / 伸長ポリグルタミン病 / GRP78 / ナリンゲニン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題では、遺伝性神経変性疾患に分類される伸長ポリグルタミン病における小胞体分子シャペロンGRP78の発現減少メカニズムの解明と新規小胞体分子シャペロン誘導物質の探索および伸長ポリグルタミン病への治療応用を目指し、以下のような結果を得た。(1)伸長ポリグルタミン含有タンパク質の発現による小胞体分子シャペロンGRP78の発現減少は、翻訳後レベル、特にユビキチン‐プロテアソーム系によるタンパク質分解が関与することが明らかになった（BBRC 2012a）。(2)GRP78遺伝子のプロモーター活性を指標とした小胞体分子シャペロン誘導物質の探索により非ステロイド性抗炎症薬であるインドメタシンおよびスリンダックがGRP78を発現誘導すること、この活性にCOX阻害活性は関与しないことを明らかにした。また、新規GRP78誘導物質としてナリンゲニンを見出した。(3)GRP78を誘導するインドメタシン、スリンダックおよびナリンゲニンは、伸長ポリグルタミン含有タンパク質の凝集体形成を抑制できることが明らかになった（BPB 2012）。(4)GRP78発現は2型糖尿病モデル動物の肝臓においても減少が認められていたが、ナリンゲニン処理がインスリンシグナル伝達を増強することを見出した（BBRC 2012b）。(5)伸長ポリグルタミン病モデルマウスへのナリンゲニンの継続投与により運動能力低下や寿命に対して改善する傾向が認められた。また、ナリンゲニンの継続投与がグルコース負荷後の血糖上昇を抑える傾向が認められた。伸長ポリグルタミン病に対する有効的治療法は未だ確立されていないが、小胞体分子シャペロンがその治療標的となりうること明らかとなった。またナリンゲニンの健康増進への応用も期待できると考えられる。
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