2014 Fiscal Year Annual Research Report
尿酸降下薬の分子標的：新規腎臓尿酸トランスポーターＵＲＡＴ２の同定と機能解析
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23590647
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| Research Institution | Dokkyo Medical University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2011-04-28 – 2015-03-31
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| Keywords | 尿酸 / 痛風 / トランスポーター |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでに、腎尿細管の尿酸再吸収は管腔側の尿酸トランスポーターURAT1と血管側の尿酸トランスポーターURATv1がタンデムになって担う事を明らかにしているが、この両者に遺伝子変異のない家族性腎性低尿酸血症患者が確認されたことで、第三の分子"URAT2"の存在が推測された。本研究は、URAT2による尿酸輸送活性の詳細な解析による確認と、URAT2を分子標的とする新規尿酸降下薬創製のための基盤の確立を目的として行われた。
平成23年度はOAT10の輸送特性が同じく腎臓尿細管管腔側に発現するURAT1に類似の有機酸交換輸送であることを解明し、平成24年度はOAT10の輸送特性とURAT1と基質認識の相違点について明確化が可能となり、URAT2による尿酸輸送阻害薬物の化学構造情報を得るに至った。平成25年度は海外研究協力者であるColorado大学のWempe准教授にその情報を送付することで作成されたURAT2による尿酸輸送阻害候補低分子化合物ライブラリー（少量規模）が利用可能となったため、アフリカツメガエル卵母細胞を用いたスクリーニングを実施し、候補化合物の絞り込みを行った。
並行して連携研究者に解析依頼していたUrat2-transgenic (Tg) miceはUrat2発現が得られなかったことで、オキソニン酸投与により誘発される高尿酸血症モデルマウスの確立を目指したが、時間経過を調べた所、高尿酸血症は一過性であることがわかり、平成26年度、さらに新たなモデル動物の確立を目指し、pyrazinamide投与マウスが一過性なれど、腎排泄低下型も出るとして相応しいものであることを見出した。補助事業延長期間は終了を迎えたが、前年度に絞り込んだ化合物、そして腎排泄低下型モデルの樹立までたどり着くことができたことは、今後の発展につながる基盤の形成という意味で有意義であった。
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