2013 Fiscal Year Annual Research Report
骨髄腫骨髄微小環境がもたらす腫瘍進展と骨病変形成機序の解明と新規治療法の開発
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23591390
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
安倍 正博 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 准教授 (80263812)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
遠藤 逸朗 徳島大学, 大学病院, 講師 (10432759)
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| Keywords | 多発性骨髄腫 / 骨病変 / Pimキナーゼ |
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| Research Abstract |
Pim-2選択性の高いPim阻害薬として唯一入手可能なSMI-16aは、培養系および骨髄腫動物モデルで高い治療効果を発揮するが難溶性であるため、SMI-16aをリード薬として2,4-チアゾリジンジオン構造の側鎖にフェノール性水酸基を導入し構造変換した誘導体12aOHを作成した。12aOHのin vivoの効果を、マウス骨髄腫細胞株(5TGM1)を移植した骨髄腫動物モデルで検討した。14日間の投与で血中M蛋白量が減少し、μＣＴでは骨融解病変形成の抑制と腫瘍の著明な縮小効果が認められた。SMI-16aと比較し、同等の抗腫瘍効果、骨破壊の抑制に関してはより強い効果が見られ、12aOHはin vivoで期待される活性を有することが明らかになった。
Pim阻害薬の骨芽細胞分化誘導作用の機序についても検討を進めた。骨形成誘導因子であるBMP-2によるMC3T3-E1前骨芽細胞のSmad1/5およびp38MAPKのリン酸化は、Pim阻害薬の前処置により増強したが、Pim-2の過剰発現によりSmad1/5およびp38MAPKのリン酸化が抑制された。Pim阻害薬の前処置により、BMP-2の標的分子である骨芽細胞分化に必須の転写因子Osterixの発現誘導が増強した。さらに、TGF-βはBMP-2の骨形成誘導作用を拮抗するが、Pim阻害薬の前処置によりTGF-βによるSmad2/3のリン酸化の誘導が抑制された。Smad6はBMP-2の下流シグナルを抑制する抑制性Smadであるが、Pim阻害薬の添加によりこのSmad6の発現が減少した。また、BMP経路とともに骨形成誘導において重要なシグナル経路であるWnt/β-catinin経路には影響がなかったことより、Pim阻害薬の骨形成誘導作用は主としてBMP-2の骨形成シグナルを増強させもたらされていることが明らかになった。
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Research Products
(12 results)
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[Journal Article] Combination with a defucosylated anti-HM1.24 monoclonal antibody plus lenalidomide induces marked ADCC against myeloma cells and their progenitors.2013
Author(s)
Harada T, Ozaki S, Oda A , Tsuji D, Ikegame A, Iwasa M, Udaka K, Fujii S, Nakamura S, Miki H, Kagawa K, Kuroda Y, Kawai S, Itoh K, Yamada-Okabe H, Matsumoto T, Abe M.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 8
Pages: e83905
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Phytohemagglutinin-induced IL2 mRNA in whole blood can predict bortezomib-induced peripheral neuropathy for multiple myeloma patients．2013
Author(s)
Watanabe T, Mitsuhashi M, Sagawa M, Ri M, Suzuki K, Abe M, Ohmachi K, Nakagawa Y, Nakamura S, Chosa M, Iida S, and Kizaki M.
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Journal Title
Blood Cancer Journal
Volume: 3
Pages: e150
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Activating transcription factor 4, an ER stress mediator, is required for, but excessive ER stress suppresses osteoblastogenesis by bortezomib.2013
Author(s)
Nakamura S, Miki H, Kido S, Nakano A, Hiasa M, Oda A, Amou H, Watanabe K, Harada T, Fujii S, Takeuchi K, Kagawa K, Ozaki S, Matsumoto T, Abe M.
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Journal Title
Int J Hematol
Volume: 98
Pages: 66-73
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Serum carboxy-terminal telopeptide of type I collagen (ICTP) as a surrogate marker for vulnerable plaques in atherosclerotic patients: A pilot study.2013
Author(s)
Kato S, Endo I, Fujimura M, Kuriwaka-Kido R, Fujinaka Y, Aihara K, Iwase T, Inoue D, Akaike M, Abe M, Matsumoto T.
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Journal Title
Atherosclerosis
Volume: 229
Pages: 182-185
DOI
Peer Reviewed
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