ＪＡＫｓ ＳＴＡＴｓを標的とした新たなＲＡ治療法の開発

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23591452
• Research Institution: Department of Clinical Research, National Hospital Organization Nagasaki Medical Center
• Principal Investigator: 右田 清志 独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター), その他部局等, その他 (60264214)
• Project Period (FY): 2011-04-28 – 2015-03-31
• Keywords: JAKs / STATs / シグナル伝達 / サイトカインレセプター

Outline of Annual Research Achievements

目的：関節リウマチ（RA）に対するJAK/STATシグナルを阻害する分子標的療法の有用性に関してRA患者より分離した滑膜細胞を用い解析を行った。
研究方法：インフォームドコンセントの得られたRA患者より人工関節置換術の際、採取された関節滑膜より樹立した滑膜細胞を用いて検討を行った。これらRA滑膜細胞を炎症性サイトカインであるオンコスタチンM（OSM）、IL-6（可溶性IL-6R存在下）で刺激した。シグナル伝達は、サイトカイン刺激後、滑膜細胞を溶解し、その溶解物を、抗リン酸化JAK1,2,3, およびSTAT1,3,5 抗体を用いたイムノブロットで解析した。SAA1,2のmRNAの発現は、RT-PCRで検討した。
研究結果：RA滑膜細胞をOSMで刺激すると、JAK1、2、3のリン酸化、およびその下流のSTAT1、3、5のリン酸化が確認された。トファシチニブ（～0.5μM）で前処置すると、OSMによるJAK1,2,3 およびSTAT1,3,5のリン酸化は阻害された。以上の結果によりトファシチニブは当初考えられていたJAK3選択的阻害剤ではなくJAK1,2も阻害することが判った。さらにトファシチニブはこのIL-6による炎症シグナルに影響するか、RA滑膜細胞を用い検討した。RA滑膜細胞をIL-6で刺激を行うと、JAK2、STAT3のリン酸化が誘導され、SAA1,2のmRNA発現が誘導された。このIL-6刺激によるJAK2/STAT3のSAA1,2のmRNA発現をトファシチニブは抑制した。
結論：低分子化合物であるトファシチニブは、JAK3のみならずJAK2を阻害することで、その下流のSTAT3を介した炎症シグナルをブロックし、抗炎症に働くことが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Migita K, Izumi Y, Jiuchi Y, Kozuru H, Kawahara C, Izumi M, Sakai T, Nakamura M, Motokawa S, Nakamura T, Kawakami A.Effects of Janus kinase inhibitor tofacitinib on circulating serum amyloid A and interleukin-6 during treatment for rheumatoid arthritis. (2014)
  • Author(s): Migita K, Izumi Y, Jiuchi Y, Kozuru H, Kawahara C, Izumi M, Sakai T, Nakamura M, Motokawa S, Nakamura T, Kawakami A.
  • Journal Title: Clinical and experimental immunology Volume: 175 Pages: 208-14
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant