ｉＰＳ細胞を応用した脳腫瘍モデルに対するＲＥＩＣ遺伝子導入による新規治療法開発

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23592128
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 影治 照喜 徳島大学, 大学病院, 特任教授 (70294684)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 溝渕 佳史 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 助教 (80547993) ; 倉敷 佳孝 徳島大学, 大学病院, その他 (10597503) ; 永廣 信治 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (60145315) ; 牟礼 英生 徳島大学, 大学病院, 助教 (00624355)
• Keywords: 脳腫瘍 / REIC / Wntシグナル / 薬物排出ポンプ

Research Abstract

抗腫瘍遺伝子であるDkkファミリーのReduced expression in immortalized cells/Dikkopf-3（REIC/Dkk-3）が脳腫瘍組織で低下しており、この低下が脳腫瘍の増殖に関係していることを見出している。また脳腫瘍細胞系にREIC/Dkk-3をplasmid を用いて遺伝子導入することによりREIC蛋白を過剰発現させると、ミトコンドリアを介したアポトーシスが誘導され、脳腫瘍におけるREIC/Dkk-3の重要な役割を明らかにしている。さらに臨床応用を目指して以下の研究を進めている。１．iCSCマウス脳腫瘍モデルの確立：癌抑制遺伝子ノックアウトマウスより採取した神経幹細胞にレトロウイルスベクターを用いて癌遺伝子を導入し、induced Cancer Stem Cell (iCSC)を作製し、この細胞をwild-typeマウスの脳内に移植することで組織学的にも極めてヒトglioblastomaに近い腫瘍を形成することが可能となった(PNAS. 2009)。一連の技術習得を終え、形成された腫瘍が組織学的にGBMに類似していることを確認し、脳腫瘍に対する抗腫瘍効果の評価を行う計画である。２． iCSCマウス脳腫瘍モデルを用いてAd-REICによる遺伝子治療法の開発：iCSCマウス脳腫瘍モデルの作製と平行してアデノウイルスベクターによる-REIC遺伝子導入によるGBM細胞系に対する細胞増殖抑制効果のメカニズムがＷｎｔシグナル上流でのＷｎｔ蛋白とその受容体の優先的な結合阻害が下流で働く機能分子の抑制につながることを明らかにした。３．さらにAd-REICによる薬物排泄ポンプMDR1, MRP1, AGCB2の発現の抑制を介した抗腫瘍薬のtemozolomideの効果増強作用を調べている。

Research Products

• [Journal Article] Nine-year interval recurrence after treatment of boron neutron capture therapy in a patient with glioblastoma: A case report (2014)
  • Author(s): Toshiyuki Okazaki, Teruyoshi Kageji, Yoshifumi Mizobuchi, Takeshi Miyamoto, Shinji Nagahiro
  • Journal Title: Appl Radiat Isot Volume: S0969-8043(13) Pages: 00629-5
  • DOI: 10.1016
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Correlation between radiation dose and histopathological findings in patients with gliblastoma treated with boron neutron capture therapy (BNCT) (2013)
  • Author(s): Kageji T, T. Kageji, Y. Mizobuchi, S. Nagahiro, Y. Nakagawa, H. Kumada
  • Journal Title: Appl Radiat Isot Volume: S0969-8043(13) Pages: 00610-6
  • DOI: 10.1016
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Anaplastic astroblastomaの鑑別診断と治療 ー症例報告と文献的考察ー (2013)
  • Author(s): 倉敷佳孝、影治照喜、溝渕佳史、里見淳一郎、佐藤浩一、廣瀬隆則、永廣信治
  • Journal Title: 脳神経外科 Volume: 41 Pages: 891-899
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Dkk-3, one of Dickkopf (Dkk) family members, contributes to the anti-tumor effects in glioblastoma through regulation of both Wnt signal pathways (2013)
  • Author(s): K.Hara, T.Kageji, Y.Mizobuchi, K.T.Kitazato, T.Okazaki, T.Fujihara, K.Nakajima, H.Mure, K.Kuwayama, T.Hara, S.Nagahiro
  • Organizer: SNO 2013
  • Place of Presentation: Marriott Maquis Hotel (San Francisco, USA)
  • Year and Date: 20131121-20131124
• [Presentation] Down-regulation of MDR by Ad-Dkk3 contributes to augment the chemotherapy by temozolomide (2013)
  • Author(s): K.Nakajima, K.Hara, T.Kageji, Y.Mizobuchi, K.T.Kitazato, T.Fujihara, K.Kuwayama, R.Otsuka, D K.Kung, S.Nagahiro
  • Organizer: SNO 2013
  • Place of Presentation: Marriott Maquis Hotel (San Francisco, USA)
  • Year and Date: 20131121-20131124
• [Presentation] A combination of interferon-b and temozolomide augments anti-tumor effects through p73/YAP-mediated apoptosis by PML in glioblastoma (2013)
  • Author(s): Y.Mizobuchi, T.Okazaki, T.Kageji, K.Kuwayama, K.T.Kitazato, H.Mure, K.Hara, R.Morigaki, K.Matsuzaki, K.Nakajima, T.Fujihara, S.Nagahiro
  • Organizer: SNO 2013
  • Place of Presentation: Marriott Maquis Hotel (San Francisco, USA)
  • Year and Date: 20131121-20131124