脳内αシヌクレイン・イメージングＰＥＴ分子プローブの開発

2011 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 23659605
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital and Institute of Gerontology
• Principal Investigator: 豊原 潤 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 専門副部長 (50425659)
• Project Period (FY): 2011-04-28 – 2014-03-31
• Keywords: 脳神経疾患 / 痴呆 / 放射線 / 薬学 / 放射性医薬品

Research Abstract

【研究目的】本研究はαシヌクレインの凝集体を選択的に画像化するPET分子プローブの開発を目指し、設計、合成、標識合成ならびに生物学的評価を行い、臨床応用可能な候補化合物を見出すことを目的とする。【実施方法】今年度は候補化合物として、文献上αシヌクレインへの結合性が報告されているフェノチアジン系化合物５化合物の標識前期体および標準品のコールド体、計１０化合物の合成を行い、C-11標識合成および脳画像イメージングPET分子プローブとしての基本的な性能の確認を行った。【結果】ペルフェナジン系の１化合物を除き、いずれの化合物も通常のC-11標識方法である、メチルトリフレートまたはヨウ化メチルを使用するメチル化法で収率良く（30-80%）標識体を得る事に成功した。ペルフェナジン系化合物は、アセトニトリル溶媒中TBAOHを塩基とする事により、C-11メチルトリフレートから3%の収率で目的物を得る事に成功した。次に脳を画像化するPET分子プローブとしての基本的な性能を評価する目的で、正常ラットに放射性標識化合物を投与し、αシヌクレインの画像化に必要な投与後早期の脳移行性およびその後の脳からの早い消失性を小動物専用の半導体PETを用いて検討した。その結果、脂溶性の高い１化合物（ClogP=5.7）を除いて、いずれの化合物も投与後早期の脳への高い取り込みと脳からの放射能の洗い出しを認めた。脳移行性を認めなかった１化合物はサイクロスポリンAでP糖たんぱく質を阻害すると脳への取り込み増大を認めた事から、P糖たんぱく質の基質であることが示唆された。今後、初年度の研究費で購入したセルハーベスターを用いてインビトロ結合試験を実施する。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

フェノチアジン系化合物のスクリーニングは概ね終了した。初年度に研究費で購入したセルハーベスターを用いる事により、今後、インビトロスクリーニングの充実が予想される。

Strategy for Future Research Activity

フェノチアジン系化合物のインビトロスクリーニングを引き続き検討するとともに、新たにポリフェノール系の化合物をデザインし合成を実施する。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

インビトロスクリーニングに必要な組換えたんぱく質の購入等。