2012 Fiscal Year Annual Research Report
受容体の膜へのトラフィッキング制御を標的とした新たな麻酔薬作用の探索
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23659735
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| Research Institution | Hirosaki University |
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Principal Investigator |
上野 伸哉 弘前大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00312158)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
二階堂 義和 弘前大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (50613478)
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| Keywords | 麻酔薬 / GABA-A受容体 / 受容体トラフィッキング / リン酸化 / tonic inhibition |
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| Research Abstract |
GABA-A受容体の形質膜への移行およびリン酸化調節による受容体エンドサイトーシスにかかわるPRIP-1の欠損マウス(PRIP-1 KO)を用いてGABA-A受容体を介した伝達機構、薬理学的性質、痛みに対する応答、さらに麻酔薬の効果を比較検討した。その結果、麻酔効果が受容体輸送、分布に強く依存していることを明らかとし、麻酔作用の新たな調節機構開発の可能性を示した。
１）PRIP-1 KOのフェノタイプ解析 PRIP-1 KOはシナプスを介したGABA抑制系および薬理学的特性は野生型（WT）と有意差はなかった。一方で、シナプス外のGABA-A受容体を介した神経抑制機構(tonic inhibition)障害を見出した。WTと比較して、PRIP-1 KOのtonic inhibitionはベンゾジアゼピン系薬物効果の減弱が見られた。さらに個体レベルの変異として、けいれん様の脳波異常、新規環境下での行動異常が観察され、神経伝達機構異常が示唆された(J Pharmacol Exp Ther 340; 520-8, 2012)。痛み応答に関して、PRIP-1 KOは機械刺激に対してWTより過敏性を示した(Mol Pain 7; 79，2011)。
２）麻酔薬効果の評価 静脈麻酔薬の効果をWTと比較した。麻酔薬の作用は、催眠、鎮痛、有害反射の抑制、筋弛緩の要素があるが、まず催眠作用の効果を正向反射の消失を指標として評価した。PRI-1 KOにおいて、静脈麻酔薬propofol投与による正向反射の消失までの時間延長と、反射消失の持続時間の短縮が見られた。PRIP-1 KOはGABA-A受容体の膜移行、輸送の異常を持ち、さらにtonic を担う受容体分布が阻害されている。以上より、麻酔作用の効果調節に受容体輸送および動員機構を利用したアプローチが可能であると考え、この内容を論文作成中である。
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[Journal Article] Dysfunction of extrasynaptic GABAergic transmission in phospholipase C-related, but catalytically inactive protein 1 knockout mice is associated with an epilepsy phenotype2012
Author(s)
Zhu, G. Yoshida, S. Migita, K. Yamada, J. Mori, F. Tomiyama, M. Wakabayashi, K. Kanematsu, T. Hirata, M. Kaneko, S. Ueno, S. Okada, M
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Journal Title
J Pharmacol Exp Ther
Volume: 340(3)
Pages: 520-528
DOI
URL
Peer Reviewed
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[Journal Article] Drebrin immunoreactivity in the striatum of a rat model of levodopa-induced dyskinesia2012
Author(s)
Nishijima,H. Arai,A. Kimura,T. Mori, F. Yamada, J. Migita, K. Wakabayashi,K. Baba, M. Ueno, S. Tomiyama, M
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Journal Title
Neuropathology
Volume: (Epub ahead of print)
DOI
URL
Peer Reviewed
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