2013 Fiscal Year Annual Research Report

Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ盤構築モデルの作成とそれによる胎盤剥離の分子機構の網羅的解析

Research Project

Project/Area Number	23659779
Research Institution	Osaka University
Principal Investigator	木村正大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90240845)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	澤田健二郎大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (00452392) 馬淵誠士大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00452441) 磯部晶大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (60397619) 橋本香映大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90612078)
Keywords	常位胎盤早期剥離 / 前期破水 / インターロイキン / プロスタグランジン / 絨毛羊膜炎
Research Abstract	常位胎盤早期剥離(以下、早剥)の代表的な原因の一つに前期破水、子宮内感染が考えられる。前者では膣からの逆行性感染が羊膜などで起こり、そこで羊膜細胞からｻｲﾄｶｲﾝが分泌されﾏｸﾛﾌｧｰｼﾞなどの炎症性細胞の誘導し、これがﾏﾄﾘｯｸｽ分解酵素などを分泌することにより発生すると推定されている。そこで実際強度の絨毛羊膜炎を認めた胎盤検体を用いて様々なｻｲﾄｶｲﾝの発現を検討すると代表的な炎症性ｻｲﾄｶｲﾝであるｲﾝﾀｰﾛｲｷﾝ6(以下IL-6)が絨毛膜細胞及び絨毛内の間質で強く発現していることを解明した。次に羊膜を予定帝王切開時に無菌的に採取。細切、酵素処理をして羊膜上皮細胞及び羊膜間質細胞の初代培養を行った。上皮細胞である事はCytokeratin-7の免疫染色で、間質細胞である事はVimentinの免疫染色で確認した。その羊膜細胞にIL-6を添加するとｱﾗｷﾄﾞﾝ酸代謝経路の重要酵素であるｼｸﾛｵｷｼｹﾞﾅｰｾﾞ2の発現が増加し培養上清中のﾌﾟﾛｽﾀｸﾞﾗﾝｼﾞﾝE2の上昇を確認した。早剥がおこった際必ず強い子宮収縮を伴っており子宮で多量のﾌﾟﾛｽﾀｸﾞﾗﾝｼﾞﾝが分泌されていると考えられる。即ち子宮内感染に伴い絨毛や脱落膜などでIL-6が産生され、それが羊膜細胞におけるﾌﾟﾛｽﾀｸﾞﾗﾝｼﾞﾝE2の産生に繋がっている事との仮説を検証するに至った。更にC3H/HeN雌ﾏｳｽとB6D2F1雄ﾏｳｽを掛け合わすと低用量の大腸菌成分であるﾘﾎﾟ多糖投与により胎盤が剥離して早産が誘発される実験系が存在するためこの実験ﾓﾃﾞﾙ系でﾏｳｽIL-6 受容体抗体(MR16-1)が胎盤剥離を抑制するかどうかの検討を行うとMR16-1 のLPS投与前の投与でﾏｳｽ早産は有意に抑制され、その作用の一つに抗IL-6 受容体治療が胎盤剥離を抑制している可能性を提示した。以上、前期破水に伴う子宮内感染が羊膜細胞よりのｻｲﾄｶｲﾝ産生を通じて子宮収縮を促し結果、早剥の発生にいたる可能性があることおよび特にIL-6 に焦点をあてた分子治療はそれを抑制する可能性があることを証明した。