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2012 Fiscal Year Annual Research Report

海洋シアノバクテリア由来マクロリドの統一的全合成と包括的構造活性相関解析

Research Project

Project/Area Number 23681045
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

不破 春彦  東北大学, 生命科学研究科, 准教授 (90359638)

Project Period (FY) 2011-04-01 – 2014-03-31
Keywords海洋天然物 / 全合成 / 構造活性相関 / 生物活性分子の設計
Research Abstract

数種のヒトがん細胞に対し,強力な細胞増殖阻害作用を示す海洋マクロリド天然物ネオペルトリドの構造活性相関解析及び生物活性評価を実施した。ネオペルトリドの大環状骨格に含まれる不斉中心の重要性に焦点を絞った類縁体合成を行った結果,本天然物のナノモル濃度での細胞増殖阻害作用には,オキサゾール含有側鎖がテトラヒドロピラン環に対してアキシアル配向することが必須であるほか,大環状骨格に対する13位n-プロピル基の配向が重要であることが示唆された。一方で,C9位及びC11位の置換基そのものは活性発現に必要ではなく,大環状骨格そのものの簡略化が可能であることも明らかとなった。以上の構造活性相関解析をもとに,数種の構造単純化類縁体を合理的に設計し,これらがサブマイクロモル濃度でA549細胞の増殖を阻害することを示した。以上の知見は,ネオペルトリドの作用解析に必要な種々のプローブ分子の合理的設計指針を与えるものである。
また,海洋マクロリド天然物リングビヤロシドBの人工類縁体13-デメチルリングビヤロシドBの全合成を達成した。本全合成では,ネオペルトリド全合成の場合と同様に,マクロリド骨格をエステル化と閉環メタセシス反応により構築する収束的な合成戦略を採用した。ブロモジエン側鎖はStille型反応により構築し,アグリコンのグリコシル化はSchmidt法により実施した。人工類縁体13-デメチルリングビヤロシドBの全合成は,天然物そのものの全合成に向けた重要な知見をもたらした。なお,KB細胞に対する13-デメチルリングビヤロシドBの細胞増殖阻害活性は,天然物の1/6程度であった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度迄で,ネオペルトリドの構造活性相関解析は既にオキサゾール含有側鎖部分を残すのみとなっており,最終年度で充分に達成可能である。また,ネオペルトリドを合理的に構造単純化し,サブマイクロモル濃度で細胞増殖阻害作用を示す新規類縁体を創出できている点は,当初の想定よりも達成度が高い。一方,リングビヤロシドBの全合成研究には多少の遅れが見られ,本年度でようやく人工類縁体13-デメチルリングビヤロシドBの全合成を完了した。合成終盤のブロモジエン側鎖導入及びグリコシル化の検討に時間を要してしまった点が原因である。総合的に判断して,本研究課題はおおむね順調に進展していると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

最終年度は,ネオペルトリドの構造活性相関解析を完了し,独自のファーマコフォアモデルの確立に繋げる。このためにはオキサゾール含有側鎖に関する種々の構造改変体を合成・評価しなければならないが,文献公知のオキサゾール含有側鎖合成法は効率及び柔軟性に問題があるため,改良を加える必要がある。また,本研究によりネオペルトリド及び構造類縁体を容易に調達できるようになったため,このアドバンテージを活かして詳細な生物活性評価や作用解析を進める。また,リングビヤロシドBの全合成は,本天然物に特徴的なアシル化された第三級アルコールを含む大環状骨格構築に困難を伴うと予想されるが,これまでの予備的な知見により,アシルケテンを活性中間体とする手法を適用することで解決する。

  • Research Products

    (24 results)

All 2013 2012 Other

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 7 results) Presentation (15 results) Remarks (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Total synthesis of tetrahydropyran-containing natural products exploiting intramolecular oxa-conjugate cyclization2012

    • Author(s)
      H. Fuwa
    • Journal Title

      Heterocycles

      Volume: 85 (Invited personal account) Pages: 1255–1298

    • DOI

      10.3987/REV-12-730

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Total synthesis and complete stereostructure of gambieric acid A2012

    • Author(s)
      H. Fuwa, K. Ishigai, K. Hashizume, M. Sasaki
    • Journal Title

      J. Am. Chem. Soc

      Volume: 134 (Highlighted in SYNFACTS, 8, 1053 (2012). Most Read Articles in July 2012) Pages: 11984–11987

    • DOI

      10.1021/ja305864z

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Design and synthesis of skeletal analogues of gambierol: Attenuation of amyloid-beta and tau pathology with voltage-gated potassium channel and N-methyl-D-aspartate receptor implications2012

    • Author(s)
      E. Alonso, H. Fuwa, C. Vale, Y. Suga, T. Goto, Y. Konno, M. Sasaki, F. M. LaFerla, M. R. Vieytes, L. Gimenez-Llort, L. M. Botana
    • Journal Title

      J. Am. Chem. Soc.

      Volume: 134 Pages: 7467-7479

    • DOI

      10.1021/ja300565t

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Tandem catalysis in domino olefin cross-metathesis/intramolecular oxa-conjugate cyclization: Concise synthesis of 2,6-cis-substituted tetrahydropyran derivatives2012

    • Author(s)
      H. Fuwa, T. Noguchi, K. Noto, M. Sasaki
    • Journal Title

      Org. Biomol. Chem.

      Volume: 10 Pages: 8108-8112

    • DOI

      10.1039/C2OB26189H

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Effect of gambierol and its heptacyclic and tetracyclic analogues in cultured cerebellar neurons2012

    • Author(s)
      S. Perez, C. Vale, E. Alonso, H. Fuwa, M. Sasaki, Y. Konno, T. Goto, Y. Suga, M. R. Vieytes, L. M. Botana
    • Journal Title

      Chem. Res. Toxicol.

      Volume: 25 Pages: 1929-1937

    • DOI

      10.1021/tx300242m

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Stereoselective synthesis of the C1-C16 fragment of goniodomin A2012

    • Author(s)
      M. Nakajima, H. Fuwa, M. Sasaki
    • Journal Title

      Bull. Chem. Soc. Jpn.

      Volume: 85 Pages: 948-956

    • DOI

      10.1246/bcsj.20120152

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A concise synthesis of the AB-ring fragment of (-)-gambierol2012

    • Author(s)
      H. Fuwa, K. Hirota, M. Sasaki
    • Journal Title

      Heterocycles

      Volume: 86 Pages: 127-132

    • DOI

      10.3987/COM-12-S(N)21

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] ネオペルトリド構造類縁体の設計・合成・活性評価2013

    • Author(s)
      川上雅人,武藤崇史,不破春彦,佐々木誠
    • Organizer
      日本化学会第93春季年会
    • Place of Presentation
      滋賀
    • Year and Date
      20130322-25
  • [Presentation] タンデム反応によるテトラヒドロピラン誘導体の合成2013

    • Author(s)
      野口拓真,能登健吉,不破春彦,佐々木誠
    • Organizer
      日本化学会第93春季年会
    • Place of Presentation
      滋賀
    • Year and Date
      20130322-25
  • [Presentation] ディデムナケタールBの全合成研究:提出構造式の全合成2013

    • Author(s)
      関根久美子,不破春彦,佐々木 誠
    • Organizer
      日本化学会第93春季年会
    • Place of Presentation
      滋賀
    • Year and Date
      20130322-20130325
  • [Presentation] ゴニオドミンAの全合成研究2013

    • Author(s)
      中島基博,不破春彦,佐々木 誠
    • Organizer
      日本化学会第93春季年会
    • Place of Presentation
      滋賀
    • Year and Date
      20130322-20130325
  • [Presentation] オカダ酸の全合成研究2013

    • Author(s)
      武藤崇史,不破春彦,佐々木 誠
    • Organizer
      日本化学会第93春季年会
    • Place of Presentation
      滋賀
    • Year and Date
      20130322-20130325
  • [Presentation] ガンビエル酸Aおよび類縁体の合成と生物活性評価2013

    • Author(s)
      石貝和也,深澤 亮,不破春彦,佐々木 誠,長 由扶子,山下まり
    • Organizer
      日本化学会第93春季年会
    • Place of Presentation
      滋賀
    • Year and Date
      20130322-20130325
  • [Presentation] 混合チオアセタールの官能基化による環状エーテル合成2013

    • Author(s)
      菅 悠人,不破春彦,佐々木 誠
    • Organizer
      日本化学会第93春季年会
    • Place of Presentation
      滋賀
    • Year and Date
      20130322-20130325
  • [Presentation] イリオモテオリド-2aの全合成研究2013

    • Author(s)
      市野川直輝,不破春彦,佐々木 誠
    • Organizer
      日本化学会第93春季年会
    • Place of Presentation
      滋賀
    • Year and Date
      20130322-20130325
  • [Presentation] リングビアロシドB類縁体の合成と活性評価2013

    • Author(s)
      山縣直哉、不破春彦、佐々木 誠
    • Organizer
      日本化学会第93春季年会
    • Place of Presentation
      滋賀
    • Year and Date
      20130322-20130325
  • [Presentation] イグジグオリド類縁体の合成と活性評価2013

    • Author(s)
      水沼佳奈,不破春彦,佐々木 誠,鈴木隆哉,久保裕司
    • Organizer
      日本化学会第93春季年会
    • Place of Presentation
      滋賀
    • Year and Date
      20130322-20130325
  • [Presentation] ガンビエル酸Aの全合成2012

    • Author(s)
      石貝和也,橋詰圭祐,不破春彦,佐々木誠
    • Organizer
      第102回有機合成シンポジウム
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20121108-09
  • [Presentation] ガンビエロールの構造単純化類縁体の合成と生物活性評価2012

    • Author(s)
      菅 悠人,不破春彦,後藤智見,今野 悠,佐々木 誠,Eva Alonso, Carmen Vale, Luis M. Botana
    • Organizer
      第54回天然有機化合物討論会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20120918-20120920
  • [Presentation] ガンビエル酸Aの全合成と完全立体構造決定2012

    • Author(s)
      不破春彦,石貝和也,橋詰圭祐,佐々木誠
    • Organizer
      第54回天然有機化合物討論会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20120918-20
  • [Presentation] ガンビエロールの構造単純化類縁体の設計・合成・評価2012

    • Author(s)
      菅 悠人,不破春彦,後藤智見,今野 悠,佐々木 誠,Eva Alonso, Carmen Vale, Luis M. Botana
    • Organizer
      第7回日本ケミカルバイオロジー学会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      20120607-20120609
  • [Presentation] ネオペルトリドの効率的全合成と立体構造活性相関2012

    • Author(s)
      川上雅人,能登健吉,斎藤麻美,菅悠人,不破春彦,佐々木誠
    • Organizer
      第101回有機合成シンポジウム
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20120606-07
  • [Remarks] Sasaki Research Group, Tohoku University

    • URL

      http://www.agri.tohoku.ac.jp/kanshoku/index.html

  • [Patent(Industrial Property Rights)] 抗がん作用を有する複素環化合物2012

    • Inventor(s)
      不破春彦,佐々木 誠
    • Industrial Property Rights Holder
      国立大学法人東北大学
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      特願2012-235042
    • Filing Date
      2012-10-25

URL: 

Published: 2015-05-28  

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