疾患ｉＰＳ細胞を用いたヒトＴＰＯ／ｃ－ＭＰＬの造血幹細胞制御機構の解明

2012 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23791154
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 高山 直也 京都大学, ｉＰＳ細胞研究所, 助教 (10584229)
• Keywords: 疾患特異的iPS細胞 / CAMT / c-MPL / 巨核球分化 / 赤血球分化

Research Abstract

疾患特異的iPS細胞は、発症機序解明、創薬開発が期待されている。申請者らは、造血因子であるトロンボポイエチン（TPO）受容体c-MPLの遺伝子異常疾患（CAMT；Congenital Amegakaryocytic Thrombocytopenia）患者からiPS細胞を樹立し、正常c-MPLの発現を付加する系を用いて、ヒトTPO/c-MPLシグナルの造血前駆細胞の発生及び分化機構への関与を検証し、以下の点を明らかにした。
①CD34陽性造血前駆細胞において、その細胞の維持、および増殖能にMPLシグナルが重要な役割を果たしている、②MPL欠損によりCD34陽性造血前駆細胞から、各種骨髄球系細胞への分化は障害されるが、巨核球/赤芽球共通前駆細胞段階での障害が顕著であり、この2系統への分化には必須である。これらはCAMT患者の臨床経過を再現している、③レトロウイルスベクターによるWild type MPLの強制発現により遺伝子を修復したCAMT-iPS細胞では、これら分化能の障害は一部改善され、疾患治療モデルとしての有効性を示す、④Wild type MPLの強制発現による過剰なTPO/MPLシグナルにより、正常iPS細胞およびCAMT-iPS細胞の巨核球分化において、重要な機能分子一つであるフォンウィルファクターレセプター（GPIX、GPIbaなど）の発現が低い未成熟な巨核球が一部産生され、機能の低い血小板が産生される。遺伝子治療の際には、正確な位置への相同組み換えなどを用いた厳格なMPLの発現コントロールが重要である

Research Products

• [Journal Article] Generation of rejuvenated antigen-specific T cells by reprogramming to pluripotency and redifferentiation. (2013)
  • Author(s): Nishimura T,Kaneko S,Kawana A,Tajima Y,Goto H,Zhu D,NakayamaK, Uemura Y ,Takayama N,Yamada D,Nishimura K,Ohtaka M,Watanabe N,Takahashi S,Iwamoto A,Koseki H,Nakanishi M,Eto K,Nakauchi H
  • Journal Title: Cell Stem Cell. Volume: 12 Pages: 114-126
  • DOI: 10.1016/j.stem.2012.11.002.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of SOX17 in hematopoietic development from human embryonic stem cells. (2013)
  • Author(s): Nakajima-Takagi Y, Osawa M, Oshima M, Takagi H, Miyagi S, Endoh M, Endo TA, Takayama N, Eto K, Toyoda T, Koseki H, Nakauchi H, Iwama A.
  • Journal Title: Blood. Volume: 121 Pages: 447-458
  • DOI: 10.1182/blood-2012-05-431403.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Donor-dependent variations in hepatic differentiation from human-induced pluripotent stem cells. (2012)
  • Author(s): Kajiwara M, Aoi T, Okita K, Takahashi R, Inoue H, Takayama N, Endo H, Eto K, Toguchida J, Uemoto S, Yamanaka S.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A. Volume: 109 Pages: 12538-12543
  • DOI: doi: 10.1073/pnas.1209979109.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Generation of induced pluripotent stem cells from primary chronic myelogenous leukemia patient samples. (2012)
  • Author(s): Kumano K, Arai S, Hosoi M, Taoka K, Takayama N, Otsu M, Nagae G, Ueda K, Nakazaki K, Kamikubo Y, Eto K, Aburatani H, Nakauchi H, Kurokawa M.
  • Journal Title: Blood. Volume: 119 Pages: 6234-6242
  • DOI: doi: 10.1182/blood-2011-07-367441.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pluripotent stem cells reveal the developmental biology of human megakaryocytes and provide a source of platelets for clinical application. (2012)
  • Author(s): Takayama N, Eto K.
  • Journal Title: Cell Mol Life Sci. Volume: 69 Pages: 3419-3428
  • DOI: 10.1007/s00018-012-0995-4.
  • Peer Reviewed