2024 Fiscal Year Research-status Report
オートファジーを標的とする膵がんの新規治療法の開発
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23K06667
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
大塩 貴子 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 助教 (80723238)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
園下 将大 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (80511857)
野田 展生 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (40396297)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Keywords | 膵がん / ショウジョウバエ / オートファジー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
膵がんは、種々のがんの中で最も予後が悪い代表的な難治がんであり、今後も患者の増加が予測されている。そこで申請者らは膵がんに対する新規治療法を開発するために、その遺伝子型を模倣したモデルショウジョウバエ（4-hitハエ）を作出した。このハエを用いた遺伝学および化合物スクリーニングにより、申請者らは膵がんの新規治療標的候補や治療薬候補の同定に成功してきた。さらに申請者は、そのハエを用いた遺伝学的解析により、オートファジーに関わる遺伝子のいくつかがそのハエの生存率の低下を促進することを見出した。
これまでに報告されているオートファジー関連遺伝子の中で4-hitハエの悪性形質に関わる遺伝子が他にも存在するかを明らかにするめに、ショウジョウバエのストックセンターよりオートファジー関連遺伝子に対するノックアウトやノックダウン系統のハエを取り寄せ、4-hitハエを用いたスクリーニングを実施した。その結果、いくつかの遺伝子のノックダウンおよびノックアウトが4-hitハエの生存率を回復させることを見出した。今後はその候補の遺伝子の膵がんでの役割を明らかにするために、膵がん細胞株でノックアウトやノックダウンを行い、その表現型を解析する予定である。
また、これまでに報告されいてるオートファジーを抑制する化合物のスクリーニングを行うために、オートファジー阻害剤と報告されている化合物を4-hitハエに摂取させたが、その生存率の回復は弱かった。私たちのこれまでの報告では、膵がんでの治療標的候補の阻害はMEKの阻害剤と組み合わせることで有意に4-hitハエの生存率を上昇させることを明らかにしている。そこで、MEK阻害剤とオートファジー阻害剤の組み合わせでの、ハエの最大耐量を検討し、決定した。今後は、これらの組み合わせを4-hitハエに経口投与し、その生存率への影響を調べる予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本年度は、ハエを用いた遺伝学スクリーニングと化合物スクリーニングを行う予定であったが、培養しているハエストックの一部にダニが発生したため、ハエストックのインキュベーター間の移動を制限した。また、その駆除のために時間と労力を費やし、思うようにスクリーニングが進まなかった。現在は、その被害は収まる傾向にあるため、ハエのスクリーニングを早期に全て完了する予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
4-hitハエを用いた遺伝学スクリーニングにおいて膵がんの治療標的候補であると同定した遺伝子の役割を明らかにするために、ヒト膵がん細胞でそれらの遺伝子をノックダウンもしくはノックアウトし、細胞増殖や細胞死にどのような影響が出るかを検討する。また、4-hitハエを用いた化合物スクリーニングを完遂し、これまでに治療薬候補として報告されているクロロキン以上にそのハエの生存率を回復させるオートファジー阻害剤があるかを明らかにする。
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| Causes of Carryover |
年度末に化合物を追加購入する予定であったが、その購入代理店の選定が間に合わず発注できなかった。今後速やかにその化合物を購入する予定である。
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