2023 Fiscal Year Research-status Report
空間的シングルセル解析による大腸腺腫から発がん過程に於ける免疫寛容獲得機構の解明
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23K08074
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| Research Institution | National Hospital Organization, Kyushu Medical Center (Clinical Institute) |
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Principal Investigator |
久松 雄一 独立行政法人国立病院機構九州医療センター(臨床研究センター), その他部局等, 消化管外科医師 (10529861)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
三森 功士 九州大学, 大学病院, 教授 (50322748)
坂本 毅治 関西医科大学, 医学部, 教授 (70511418)
胡 慶江 九州大学, 大学病院, 助教 (80792902)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Keywords | 大腸癌 / 大腸線種 / 免疫応答 / 免疫チェックポイント / 微小環境 / 空間的トランスクリプトーム(VISIUM)解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
前がん病変から早期がんにおけるVISIUMの解析結果より、発がん過程においてがん微小環境(腫瘍免疫応答)は如何に関与するか?解明する。
すなわち大腸腺腫、早期大腸がん病変と間質細胞(免疫担当細胞など)の発現遺伝子プロファイルを時空間的にシングルセルレベルで解析し３者間で比較検討することで、腺腫から癌細胞への進展を幇助する可能性を示す遺伝子を同定する。特に発がん過程で免疫寛容の獲得に寄与しうる「腺腫に局在する腫瘍免疫応答関連細胞由来の遺伝子」を同定し治療標的としての意義を明らかにする。
大腸腺腫および早期大腸癌病変と間質(サイトカイン・ケモカイン・腫瘍免疫応答関連)の発現遺伝子プロファイルを組織上で明確にすることで、腺腫における間質と癌における間質との相違点を解剖学的構築を担保しながら明らかにし、大腸発がんまたはがん進展初期において免疫寛容とクロストークする細胞を探索する。すなわち大腸癌多段階発がんの過程において、がん細胞自身の抗原提示機構(APM)のみならず、微小環境における免疫チェックポイント、サイトカイン・ケモカイン等の発現変化が『発癌』に寄与する免疫寛容をもたらす可能性を示すことができる。
大腸腺腫内癌の検体におけるsptial transcriptome解析においては、腺腫部/腺腫癌境界部に免疫寛容獲得に関連する要素の存在が期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
共局在細胞とクロストーク候補遺伝子の検証:1)候補遺伝子Cに関しては、マウス大腸癌株化細胞(MC38)を用いて候補C過剰発現株とKO株を作成しており、それぞれ悪性度亢進(低下)、マウスにxenograft形成し制御性T細胞の増加(減少)、細胞傷害性T細胞の増加(減少)およびマクロファージの形質転換(M1→M2)の有無についてマウス腫瘍組織をフローサイトメトリーで確認している。
2)本助成をいただき同様に実施し解析検体を追加する。合計5例全例で包括的に解析を行う準備ができている。
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| Strategy for Future Research Activity |
①上記、全5例の包括的統合解析を実施し結果について、ヒト大腸腺腫検体で確認をする。すなわち癌腺腫境界部を有するパラフィン包埋切片を50例集積し、多重蛍光免染による腺腫上皮細胞と共局在細胞およびクロストーク遺伝子の確認を行う。
→ 既に検出された候補遺伝子Cについて免疫寛容獲得機構について明らかにしたい。また、5例のVISIUM解析結果の包括的統合解析により、真の候補遺伝子を同定する。
②発がんと免疫寛容獲得のシミュレーション描出: 大腸がんは腺腫の段階からゲノムレベルの変異の蓄積を経て多段階発がん形成される。
その発がんの過程で、免疫寛容は惹起されるのか?如何にその過程にコミットしているか?明らかではない。研究協力者の新井田らはわれわれとの共同研究を推進しこれまでに「進行大腸がんではドライバー変異を選択圧に有しない無数のマイナー変異のみで多様性を構築できる」ことをシミュレーションで証明した。本研究においても「腺腫から癌化する際には免疫寛容を惹起する必要がある」可能性をシミュレーションして明らかにしたい。
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| Causes of Carryover |
次年度の実験消耗品使用予定
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[Journal Article] Spatial and single-cell colocalisation analysis reveals MDK-mediated immunosuppressive environment with regulatory T cells in colorectal carcinogenesis.2024
Author(s)
Hashimoto M, Kojima Y, Sakamoto T, Ozato Y, Nakano Y, Abe T, Hosoda K, Saito H, Higuchi S, Hisamatsu Y, ...Mimori K.
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Journal Title
EBioMedicine.
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Tumor suppressive role of the epigenetic master regulator BRD3 in colorectal cancer.2024
Author(s)
Hashimoto M, Masuda T, Nakano Y, Tobo T, Saito H, Koike K, Takahashi J, Abe T, Ando Y, Ozato Y, Hosoda K, Higuchi S, Hisamatsu Y, Toshima T, Yonemura Y, Hata T, Uemura M, Eguchi H, Doki Y, Mori M, Mimori K.
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Journal Title
Cancer Sci.
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] A rare case of liver regenerative and non-neoplastic lesion resembling a well-differentiated hepatocellular carcinoma.2024
Author(s)
Hirose K, Toshima T, Tobo T, Kai S, Hirakawa M, Higuchi S, Ofuchi T, Hosoda K, Yonemura Y, Hisamatsu Y, Masuda T, Aishima S, Mimori K.
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Journal Title
Surg Case Rep.
Volume: 10(1)
Pages: 30
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Subclonal accumulation of immune escape mechanisms in microsatellite instability-high colorectal cancers.2023
Author(s)
Kobayashi Y, Niida A, Nagayama S, Saeki K, Haeno H, Takahashi KK, Hayashi S, Ozato Y, Saito H, Hasegawa T, Nakamura H, Tobo T, Kitagawa A, Sato K, Shimizu D, Hirata H, Hisamatsu Y, ..Mimori K.
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Journal Title
Br J Cancer.
Volume: 129(7)
Pages: 1105-1118.
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Successful multidisciplinary treatment with complete response to atezolizumab plus bevacizumab in a 90-year-old patient with hepatocellular carcinoma recurrence.2023
Author(s)
Hosoda K, Toshima T, Takahashi J, Yonemura Y, Hisamatsu Y, Hirose K, Masuda T, Motomura Y, Abe T, Ando Y, Dairaku K, Nakano Y, Hashimoto M, Hiraki Y, Soejima Y, Yoshizumi T, Mimori K.
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Journal Title
Int Cancer Conf J.
Volume: 12(4)
Pages: 274-278
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Rab27b, a Regulator of Exosome Secretion, Is Associated With Peritoneal Metastases in Gastric Cancer.2023
Author(s)
Nambara S, Masuda T, Hirose K, Hu Q, Tobo T, Ozato Y, Kurashige J, Hiraki Y, Hisamatsu Y, Iguchi T, Sugimachi K, Oki E, Yoshizumi T, Mimori K.
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Journal Title
Cancer Genomics Proteomics.
Volume: 20(1)
Pages: 30-39
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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