2022 Fiscal Year Annual Research Report
Development of heteroduplex-oligonucleotide-containing glucose micelle as a blood-brain barrier-crossing nucleic acid drug
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22H02779
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
桑原 宏哉 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師 (80723486)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
宮田 完二郎 東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 教授 (50436523)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 血液脳関門 / 核酸医薬 / ヘテロ核酸 / グルコースミセル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、核酸医薬を全身投与して、血液脳関門を通過させて中枢神経系に効率的に送達し、任意の分子の強力な発現抑制をもたらす革新的な創薬技術の開発を目的としている。
DNA/RNA二本鎖構造のヘテロ核酸は、現在の核酸医薬の開発の主流を成すアンチセンス医薬やsiRNA医薬よりはるかに高い有効性を有する新規核酸医薬の基盤技術である。また、グルコースミセルは、グルコースが血液脳関門を通過して脳内に多量に輸送される生理学的特性を活用して、様々な中～高分子医薬を静脈内投与で高い効率で中枢神経系に導入する血液脳関門通過型ドラッグデリバリーシステムの基盤技術である。
本研究では、医工連携チームでこれらの2つの技術を融合したヘテロ核酸搭載グルコースミセルを開発し、全身投与で中枢神経系の任意の分子の強力な発現制御を実現する革新的な血液脳関門通過型核酸医薬の創生に取り組んでいる。
親水性で安全性に優れるポリエチレングリコールの一端にグルコースを結合し、反対端には生体適合性と生分解性を有するカチオン性ポリアミノ酸を連結し、アニオン性であるヘテロ核酸とのポリイオンコンプレックス形成に基づいて、自己組織化によりヘテロ核酸搭載グルコースミセルが調製された。このヘテロ核酸搭載グルコースミセルをマウスの血中を野生型マウスの静脈内に投与したところ、アンチセンス核酸やsiRNAを搭載した場合と比較して、血中滞留性が格段に優れることが判明した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
高分子連鎖の合成、ヘテロ核酸搭載グルコースミセルの調製、野生型マウスに投与した際の血中滞留性の評価が進捗している。
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| Strategy for Future Research Activity |
ヘテロ核酸搭載グルコースミセルの物性評価や野生型マウスに投与した際の血中滞留性の評価を進めることにより、均一に調製され、かつ生体内で一定の安定性を有するヘテロ核酸搭載グルコースミセルの条件を探る。その上で、培養細胞や野生型マウスでの有効性と安全性の検証へと進み、さらには病態モデルマウスでの有効性や安全性の検証へもつなげたい。
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