2022 Fiscal Year Annual Research Report
Development of novel therapeutics for neuropsychiatric disorders targeting dopamine signaling
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22H02812
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Kurume University |
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Principal Investigator |
西 昭徳 久留米大学, 医学部, 教授 (50228144)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
河原 幸江 久留米大学, 医学部, 准教授 (10279135)
大西 克典 久留米大学, 医学部, 助教 (10626865)
黒岩 真帆美 久留米大学, 医学部, 助教 (20585690)
首藤 隆秀 久留米大学, 医学部, 准教授 (70412541)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | ドパミン / p11 / コリン作動性神経 / 神経精神疾患 / 薬物療法 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
統合失調症を初めとする神経精神疾患において、ドパミン神経系を標的とした薬物療法が臨床応用されている。現状の薬物療法を改善するためには、ドパミン神経系を制御する神経回路および神経分子機構の解明が必要である。そこで、ドパミン神経系を制御するp11シグナル系に着目して、側坐核、前頭前皮質、海馬神経回路におけるドパミン神経伝達制御機構を解明するための研究を実施している。具体的には、(1) 側坐核コリン作動性介在神経 (CIN) p11シグナル系によるドパミンシグナル制御機構、(2) 前頭前皮質に投射するコリン作動性神経によるドパミンシグナル制御機構、(3)青斑核ノルアドレナリン神経による海馬歯状回ドパミンシグナル調節機構に焦点を絞り、解析を行なっている。アセチルコリン（ACh）やノルアドレナリンによるドパミンシグナル制御機構の解析のために、それぞれのin vivo組織の神経伝達物質濃度と濃度変化に適したバイオセンサーの選定を行い、Fiber photometryによる神経伝達物質の濃度変化をm秒から分の単位で解析可能なシステムを構築している。前頭前皮質におけるドパミンシグナル制御の解析では、ChAT-Cre p11 cKOマウスでは新規環境やオスマウスとの接触などの新規刺激に対してドパミン応答が抑制されており、前脳基底部コリン作動神経の機能がp11の欠損によって低下した結果、AChによるドパミンシグナル制御に異常をきたしていることを明らかにしている。また、海馬刺激による前頭前皮質ドパミン応答はChAT-Cre p11 cKOマウスで低下しており、このドパミンシグナル制御回路においても前脳基底部コリン作動神経に発現するp11が重要な役割を果てしていることを明らかにしている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
1. 側坐核コリン作動性介在神経 (CIN) p11シグナル系によるドパミンシグナル制御機構の解明：(1) HCN2による側坐核CIN調節とドパミンシグナル制御の解析では、ChAT-Cre HCN2 cKOマウスでは報酬刺激に対する側坐核ドパミン応答が低下していることを明らかにした。この結果は、CINによるドパミン放出制御にはHCN2がp11同様に重要であることを示している。(2) 5-HT1B受容体によるドパミンシグナル制御の解析では、5-HT1B受容体をD2タイプ/間接路線条体神経で欠損するマウスでは報酬刺激に対するドパミン応答が低下していた。また、このマウスでは、社会的敗北ストレスによる社会的相互作用の低下が認められなかった。これらの応答変化における側坐核CIN に発現する5-HT1B受容体の影響を検討したが、関与を支持する結果は得られなかった。(3) ACh・ドパミン・行動の時間的変動性と相関性の解析では、AChバイオセンサーの選定および測定条件の設定が遅れたが、令和4年度研究費を令和5年度に繰り越してFiber photometryによるACh、ドパミン測定系を構築した。
2. 前頭前皮質に投射するコリン作動性神経によるドパミンシグナル制御機構の解明：前脳基底部コリン作動神経に発現するp11が、新規刺激に対するドパミン応答や海馬－前頭前皮質ドパミン調節回路において重要な役割を果たしていることを明らかにした。ChAT-Cre p11 cKOマウスの前脳基底部コリン作動神経にp11を過剰発現させて、p11欠損フェノタイプをレスキューできるか検討を進めている。
3. 青斑核ノルアドレナリン神経による海馬歯状回ドパミンシグナル調節機構の解明：Fiber photometryによるノルアドレナリン測定システムを構築した。
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| Strategy for Future Research Activity |
1. 側坐核コリン作動性介在神経 (CIN) p11シグナル系によるドパミンシグナル制御機構の解明：(1) ACh・ドパミン・行動の時間的変動性と相関性の解析では、側坐核コカイン注入や自然報酬におけるACh・ドパミン応答をマウスの行動変化と同時記録することにより、行動におけるACh・ドパミン応答の生理的意義を検討する。ACh・ドパミン応答と行動変化の相関性を解析するために、行動変化をDeepLabCutを用いて定量化し分析する。(2) 側坐核CINに発現するp11、HCN2および5-HT1B受容体がマウスのうつ様行動に及ぼす影響を、社会的敗北ストレス後に社会的相互作用試験を行い比較する。
2. 前頭前皮質に投射するコリン作動性神経によるドパミンシグナル制御機能の解明： ChAT-Cre p11 cKOマウスの前脳基底部のコリン作動性神経に対してp11レスキューを行い、前頭前皮質のドパミン応答におけるコリン作動性神経の機能的役割を明らかにする。また、前脳基底部コリン作動性神経におけるp11が、認知機能調節にどのように関わるか、行動学的な解析を行う。
3. 青斑核ノルアドレナリン神経による海馬歯状回ドパミンシグナル調節機序の解明：青斑核ノルアドレナリン神経はドパミン神経系としても機能しており、ストレス応答やうつ様行動への関与が示唆されている。化学遺伝学的手法を用いて青斑核ノルアドレナリン神経の活性を調節し、うつ様行動への影響を明らかにする。また、ストレス負荷によりうつ様行動を示すマウスを用いることにより、ドパミン・ノルアドレナリンバランスのストレス・うつ病での変動について検討する。
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