2024 Fiscal Year Annual Research Report
マイクロバイオームと腫瘍関連好中球から見た膵がんミニエコシステム
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23K24183
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
池永 直樹 九州大学, 大学病院, 講師 (90759755)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐田 政史 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (10783508)
水内 祐介 九州大学, 大学病院, 助教 (20849088)
永吉 絹子 九州大学, 大学病院, 助教 (90761015)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 膵癌 / マイクロバイオーム / 腫瘍関連好中球 / 微小環境 / 腫瘍免疫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、マイクロバイオームおよび好中球が関与する免疫抑制性腫瘍微小環境の形成メカニズムを明らかにし、抗腫瘍環境への転換を促す新たな治療標的の探索を目的とした。その達成に向け、以下の解析系を確立した。1）in vitroにおけるTAN（腫瘍関連好中球）とマイクロバイオームの解析系（HL-60由来分化好中球およびFusobacterium nucleatumの培養系）、2）マウス膵癌皮下腫瘍モデルにおける好中球およびマイクロバイオーム解析法、3）ヒト膵癌組織におけるTANおよび微生物由来分子の免疫染色法。
前年度までの解析から、F. nucleatumが膵癌腫瘍内においてCXCL1の分泌を誘導し、CXCL1-CXCR2経路を介して免疫抑制性骨髄由来細胞（MDSC）を動員すること、さらに腫瘍内のT細胞浸潤を低下させることで、免疫抑制性微小環境を形成し膵癌の進展に寄与していることを明らかにした。また、膵癌組織内のTANがT細胞抑制因子であるNectin-2を高発現しており、CD8+T細胞の抗腫瘍活性を抑制していることを発見した。さらに、Nectin-2の阻害により腫瘍の進展が抑制されることをマウスモデルにて実証し、TANおよび微生物由来因子を標的とする治療の可能性を示した。
本年度は、好中球が腫瘍内で免疫抑制性細胞にphenotypeを変化させるメカニズムの一つとしてオートファジーに注目した。TANでは、膵癌細胞からの刺激により小胞体ストレス（ERストレス）が誘導され、腫瘍促進的な表現型へと変化することが示された。TANではERストレス関連経路やマーカー（BIP, CHOP, ATF6）が上昇しており、ERストレス阻害剤4-PBAの投与により、腫瘍促進性マーカー（CCL5, Nectin2, BHLHE40）の発現が低下した。また、がん細胞の遊走・浸潤促進効果も抑制され、ERストレスがTANの腫瘍促進機能に重要であることが示唆された。
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