2023 Fiscal Year Annual Research Report
肺がん・中皮腫における新たな抗原提示細胞の同定から革新的複合がん免疫療法への展開
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22H03079
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
西岡 安彦 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (70274199)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐藤 正大 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (80530899)
荻野 広和 徳島大学, 病院, 講師 (20745294)
三橋 惇志 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 特任講師 (00833732)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 抗原提示細胞 / 線維細胞 / CD200 / 破骨細胞様マクロファージ / 1細胞解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
新規複合がん免疫療法の開発を目指し、マウスモデルを用いて線維細胞と破骨細胞様マクロファージによる免疫調節機能の解析を進めた。悪性胸膜中皮腫細胞株AB1-HAおよび肺がん細胞株LLCの移植モデルを主に使用した。(1)新たな‘正’の抗原提示制御機構の発見から目指す新規複合がん免疫療法：本研究パートで着目するAPCは腫瘍浸潤線維細胞である。腫瘍内CD45陽性細胞を用いたシングルセルRNAシークエンス（scRNA-seq）法により同定した線維細胞クラスター（FC）を抽出し再解析を行った結果、5つの線維細胞サブクラスターを同定した。これらサブクラスターの中で、FC3は他のサブクラスターに比較しCD86、H2-Aa、CD274を高発現し抗VEGF抗体投与下で腫瘍内に増加していたことから、線維細胞の抗原提示能に関与するサブクラスターであることが示唆された。また、scRNA-seqのwPGSA webtoolを用いた線維細胞特異的転写因子発現の検討から、線維細胞で発現が亢進している転写因子群を同定しSMADに着目した解析を進めている。ヒト肺がん組織を用いたscRNA-seqにより、マウス同様に線維細胞クラスターを同定した。(2)新たな‘負’の抗原提示制御機構の発見から目指す新規複合がん免疫療法：本研究パートで着目するAPCは破骨細胞様マクロファージである。腫瘍内破骨細胞様マクロファージが高発現するCD200に着目し、ICIと抗CD200抗体の複合がん免疫療法を検討した結果、抗CD200抗体は抗PD-L1抗体の抗腫瘍効果を増強した。破骨細胞様マクロファージの分化には、RANKLではなくB cell activating factor belonging to the tumor necrosis factor family (BAFF)の関与が示唆され、BAFFを標的とした解析を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究課題では、(1)新たな‘正’の抗原提示制御機構の発見から目指す新規複合がん免疫療法、(2)新たな‘負’の抗原提示制御機構の発見から目指す新規複合がん免疫療法の２つの観点から研究を進めている。令和5年度は、いずれの方向性においても研究は順調に進行し、(1)については一部計画以上の成果が見られている。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究課題では、(1)新たな‘正’の抗原提示制御機構の発見から目指す新規複合がん免疫療法、(2)新たな‘負’の抗原提示制御機構の発見から目指す新規複合がん免疫療法の2つの観点から研究を進めている。(1)については、腫瘍内で同定した線維細胞クラスター特異的転写因子発現の検討を進め、既に同定した転写因子群（SMADなど）を標的とした線維細胞のAPC機能増強に繋がる複合がん免疫療法の検討を進める。また、腫瘍組織からソーティング法で回収した線維細胞を用いた解析も進める。(2)については、抗PD-1/PD-L1抗体とshRNAを用いた腫瘍のBAFF発現制御及び抗BAFF抗体併用による複合がん免疫療法の検討を進める。また、腫瘍内破骨細胞様マクロファージのソーティング法による回収と機能解析、特に免疫抑制効果の有無等について追加解析を行う。
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